Hepatisk intraarteriel administration af ipilimumab i kombination med intravenøs nivolumab til avanceret hepatocellulært karcinom (HIPANIV)

Inklusionskriterier:

1. Voksne mænd og kvinder ≥ 18 år
2. Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige informerede samtykkeformular forud for eventuelle protokolspecifikke procedurer, der udføres.
3. Patienten skal være i stand til at overholde behandling, PK og farmakodynamisk prøveindsamling og være villig til at overholde undersøgelsesbesøg og procedurer i henhold til protokol.
4. Patienter skal have patologisk bekræftelse af HCC.
5. Patient bør betragtes som ikke-operabel af multidisciplinært team og leverkirurg og ikke kvalificeret til levertransplantation (avanceret HCC, BCLC C).
6. Patient, der udvikler sig på eller er intolerant over for eller har nægtet standard førstelinjebehandling og er berettiget til at modtage IV-infusion af Nivolumab og HIA-administration af Ipilimumab
7. Patient med aktiv intrahepatisk HCC. En del af sygdommen bør ikke have gennemgået lokale behandlinger (herunder kemoembolisering eller perkutane målrettede behandlinger).
8. Patienter med eller uden aktiv virusinfektion (dvs. HCV, HBV) er kvalificerede. Patienter med aktiv HBV/HCV er kvalificerede, forudsat at de behandles tilstrækkeligt til at kontrollere sygdommen.
9. Patienter bør have målbar sygdom som defineret af mRECIST-kriterier for responsvurdering.
10. ECOG-status på 0 eller 1 (bilag 2).
11. Forventet levetid på ≥ 12 uger på tidspunktet for informeret samtykke pr. Investigator-vurdering.

12. Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende:

    1. Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2000/ml
    2. Neutrofiler ≥ 1000/ml
    3. Blodplader ≥ 75 × 103/ml
    4. Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL
    5. Kreatinin < 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault formel)
    6. ALT og AST ≤ 3 × ULN
    7. Lipase og amylase ≤ 1,5 × ULN
    8. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN
    9. Normal skjoldbruskkirtelfunktion eller stabil på hormontilskud pr. investigator vurdering
13. Child-Pugh A, Uden historie med encefalopati eller klinisk signifikant ascites
14. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ urin- eller serum-β-HCG-graviditetstest inden for 14 dage før inklusion. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Seksuelt aktive kvindelige patienter skal indvillige i at bruge to metoder til effektiv prævention, hvoraf den ene er en barrieremetode, eller at afholde sig fra seksuel aktivitet under undersøgelsen og i mindst 5 måneder efter sidste undersøgelsesmedicins administration eller skal afstå fra heteroseksuel aktivitet under denne samme periode.
15. Seksuelt aktive mandlige patienter skal acceptere at bruge kondom under undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling. Det anbefales også, at deres kvinder i den fødedygtige potentielle partner bruger en yderst effektiv præventionsmetode i samme varighed.
16. Patienter skal være berettiget til at gennemgå tumorbiopsier før og under behandling. Patienter, der enten ikke giver samtykke til en tumorbiopsi før behandling eller ikke har tilgængelige læsioner, vil ikke være berettigede.
17. Løste akutte virkninger af enhver tidligere behandling til baseline-sværhedsgrad eller NCI CTCAE v5 Grade ≤1 undtagen AE'er, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko efter investigators vurdering.
18. Patienter skal være tilsluttet et socialsikringssystem eller begunstiget af samme

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med en tidligere malignitet er udelukket, undtagen dem med tidligere maligniteter behandlet mere end 2 år tidligere (på tidspunktet for informeret samtykke) med helbredende hensigter uden tegn på sygdom i intervallet, og som af investigator anses for at udgøre en lav risiko for gentagelse, vil være berettiget.
2. Patienter med enhver aktiv autoimmun sygdom eller historie med kendt eller mistænkt autoimmun sygdom med undtagelse af patienter med vitiligo, resolveret/kontrolleret astma/atopi, kontrolleret hypoadrenalisme eller hypopituitarisme og euthyroidpatienter med en historie med Grave-Basedows sygdom (patienter med kontrolleret hyperthyroidisme skal være negativ for thyroglobulin og thyroidperoxidase-antistoffer og thyreoideastimulerende immunglobulin før inklusion).
3. En kendt eller underliggende medicinsk tilstand, der efter investigatorens mening kan gøre administrationen af ​​forsøgslægemidlet farlig for forsøgspersonen eller kan påvirke forsøgspersonens evne til at overholde eller tolerere undersøgelsen negativt.
4. Behov for daglig supplerende ilt
5. Enhver af følgende inden for de 6 måneder før studiestart: myokardieinfarkt, ukontrolleret angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald.
6. En bekræftet historie med hjernebetændelse, meningitis eller ukontrollerede anfald i året før informeret samtykke.
7. Positiv blodscreening for human immundefektvirus (HIV) med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). Patienter med kontrolleret HIV-infektion under antiretroviral terapi og normale CD4+ T-celletal (>500/mm3) kan anses for kvalificerede af investigator, hvis patienten opfylder de andre inklusions-/eksklusionskriterier.
8. Bevis for aktiv infektion, der kræver systemisk antibakteriel, antiviral eller antifungal behandling ≤ 7 dage før inklusion.
9. Enhver anden væsentlig akut eller kronisk medicinsk sygdom. Enhver anden sund medicinsk, psykiatrisk og/eller social årsag som bestemt af efterforskeren.
10. Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at gennemgå og/eller tolerere venøs OG arteriel adgang (vurderet på billeddannelse før behandling)
11. Systemiske eller topiske kortikosteroider i immunsuppressive doser (≥ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende)

12. Patienter, der har modtaget inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra inklusion, og som er planlagt til at modtage følgende under behandlingen:

    1. Ethvert andet forsøgslægemiddel
    2. Enhver kræftbehandling (kemoterapi, biologiske lægemidler, terapeutiske vacciner, strålebehandling eller hormonbehandling).
    3. Vacciner indeholdende levende virus
    4. Allergen hyposensibilisering terapi
    5. Vækstfaktorer, f.eks. granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF), granulocyt-makrofag-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF), erythropoietin
    6. Større operation
    7. Bisfosfonater eller anti-RANKL terapi
13. Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller tidligere solid organtransplantation, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi
14. Anamnese med svær allergi, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller over for biofarmaceutiske midler, der er produceret i kinesiske hamster-ovarieceller eller over for komponenter i undersøgelseslægemidlerne
15. Patienter med en aktiv pneumonitis eller en historie med grad 3 eller 4 pneumonitis på grund af administration af immunterapier.
16. Patient under værgemål eller berøvet sin frihed ved en retslig eller administrativ afgørelse eller ude af stand til at give sit samtykke
17. Gravide eller ammende kvinder