Administração intra-arterial hepática de ipilimumabe em combinação com nivolumabe intravenoso para carcinoma hepatocelular avançado (HIPANIV)

Critério de inclusão:

1. Adultos Homens e mulheres ≥ 18 anos
2. O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado.
3. O paciente deve ser capaz de cumprir o tratamento, farmacocinética e coleta de amostras farmacodinâmicas e estar disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.
4. Os pacientes devem ter confirmação patológica de CHC.
5. O paciente deve ser considerado não ressecável pela Equipe Multidisciplinar e pelo cirurgião hepático e não elegível para transplante hepático (CHC avançado, BCLC C).
6. Paciente que progride, ou é intolerante a, ou recusou a terapia padrão de primeira linha e elegível para receber infusão IV de Nivolumab e administração de HIA de Ipilimumab
7. Paciente com CHC intra-hepático ativo. Parte da doença não deveria ter sido submetida a tratamentos locais (incluindo quimioembolização ou terapias percutâneas direcionadas).
8. Pacientes com ou sem infecção viral ativa (ou seja, HCV, HBV) são elegíveis. Os pacientes com HBV/HCV ativos são elegíveis desde que sejam tratados adequadamente para controlar a doença.
9. Os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido pelos critérios mRECIST para avaliação de resposta.
10. Estado ECOG de 0 ou 1 (Apêndice 2).
11. Expectativa de vida de ≥ 12 semanas no momento do consentimento informado por avaliação do investigador.

12. Função adequada do órgão, conforme definido pelo seguinte:

    1. Glóbulos brancos (WBCs) ≥ 2000/mL
    2. Neutrófilos ≥ 1000/mL
    3. Plaquetas ≥ 75 × 103/mL
    4. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
    5. Creatinina < 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 40mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
    6. ALT e AST ≤ 3 × LSN
    7. Lipase e amilase ≤ 1,5 × LSN
    8. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN
    9. Função tireoidiana normal ou estável com suplementação hormonal de acordo com a avaliação do investigador
13. Child-Pugh A, sem história de encefalopatia ou ascite clinicamente significativa
14. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez β-HCG negativo na urina ou no soro até 14 dias antes da inclusão. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. Pacientes do sexo feminino sexualmente ativas devem concordar em usar dois métodos de contracepção eficazes, sendo um deles um método de barreira, ou abster-se de atividade sexual durante o estudo e por pelo menos 5 meses após a administração do último medicamento do estudo ou devem abster-se de atividade heterossexual durante este mesmo período.
15. Pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em usar preservativo durante o estudo e por pelo menos 7 meses após a última administração do tratamento do estudo. Além disso, recomenda-se que suas mulheres com potencial para engravidar usem um método contraceptivo altamente eficaz durante o mesmo período.
16. Os pacientes devem ser elegíveis para serem submetidos a biópsias tumorais pré-tratamento e durante o tratamento. Os pacientes que não consentirem com uma biópsia tumoral pré-tratamento ou não tiverem lesões acessíveis não serão elegíveis.
17. Efeitos agudos resolvidos de qualquer terapia anterior para a gravidade da linha de base ou NCI CTCAE v5 Grau ≤1, exceto para EAs que não constituem um risco de segurança pelo julgamento do investigador.
18. Os doentes devem estar inscritos num sistema de segurança social ou ser beneficiários do mesmo

Critério de exclusão:

1. Excluem-se os doentes com neoplasia prévia, exceto aqueles com neoplasias prévias tratados há mais de 2 anos (no momento do consentimento informado) com intenção curativa sem evidência de doença durante o intervalo e que são considerados pelo Investigador como de baixo risco para recorrência, serão elegíveis.
2. Pacientes com qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune conhecida ou suspeita, com exceção de pacientes com vitiligo, asma/atopia resolvida/controlada, hipoadrenalismo ou hipopituitarismo controlados e pacientes eutireoideos com história de doença de Grave-Basedow (pacientes com hipertireoidismo controlado deve ser negativo para tireoglobulina e anticorpos tireoide peroxidase e imunoglobulina estimuladora da tireoide antes da inclusão).
3. Uma condição médica conhecida ou subjacente que, na opinião do investigador, pode tornar a administração do medicamento do estudo perigosa para o sujeito ou pode afetar adversamente a capacidade do sujeito de cumprir ou tolerar o estudo.
4. Necessidade de oxigênio suplementar diário
5. Qualquer um dos seguintes dentro dos 6 meses anteriores à entrada no estudo: infarto do miocárdio, angina não controlada, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório.
6. Uma história confirmada de encefalite, meningite ou convulsões descontroladas no ano anterior ao consentimento informado.
7. Exame de sangue positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV) com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Pacientes com infecção por HIV controlada sob terapia anti-retroviral e contagem normal de células T CD4+ (>500/mm3) podem ser considerados elegíveis pelo investigador se o paciente preencher os outros critérios de inclusão/exclusão.
8. Evidência de infecção ativa que requer terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica sistêmica ≤ 7 dias antes da inclusão.
9. Qualquer outra doença médica aguda ou crônica significativa. Qualquer outra razão médica, psiquiátrica e/ou social sólida, conforme determinado pelo Investigador.
10. Indivíduos incapazes de se submeter e/ou tolerar acesso venoso E arterial (avaliado em imagens pré-tratamento)
11. Corticoides sistêmicos ou tópicos em doses imunossupressoras (≥ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente)

12. Pacientes que receberam dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) a partir da inclusão e que planejam receber o seguinte durante o tratamento:

    1. Qualquer outro medicamento experimental
    2. Qualquer terapia anticancerígena (quimioterapia, produtos biológicos, vacinas terapêuticas, radioterapia ou tratamento hormonal).
    3. Vacinas contendo vírus vivos
    4. Terapia de hipossensibilização alergênica
    5. Fatores de crescimento, por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos (GM-CSF), eritropoetina
    6. cirurgia de grande porte
    7. Bisfosfonatos ou terapia anti-RANKL
13. Transplante alogênico anterior de células-tronco hematopoiéticas ou transplante anterior de órgão sólido que requeira terapia imunossupressora sistêmica
14. História de alergia grave, reações anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou a biofármacos produzidos em células ovarianas de hamster chinês ou a quaisquer componentes dos medicamentos do estudo
15. Pacientes com pneumonite ativa ou história de pneumonite grau 3 ou 4 devido à administração de imunoterapias.
16. Paciente sob tutela ou privado de liberdade por decisão judicial ou administrativa ou incapaz de dar o seu consentimento
17. Mulheres grávidas ou amamentando