Hepatische intra-arteriële toediening van ipilimumab in combinatie met intraveneuze nivolumab voor gevorderd hepatocellulair carcinoom (HIPANIV)

Inclusiecriteria:

1. Volwassen Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar
2. De patiënt moet het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier begrijpen, ondertekenen en dateren voordat protocolspecifieke procedures worden uitgevoerd.
3. De patiënt moet in staat zijn om te voldoen aan de behandeling, PK en farmacodynamische monsterverzameling en bereid zijn om te voldoen aan onderzoeksbezoeken en procedures volgens het protocol.
4. Patiënten moeten een pathologische bevestiging van HCC hebben.
5. De patiënt moet door het multidisciplinaire team en de leverchirurg als niet reseceerbaar worden beschouwd en niet in aanmerking komen voor levertransplantatie (geavanceerde HCC, BCLC C).
6. Patiënt die progressie maakt op, of intolerant is voor, of standaard eerstelijnstherapie heeft geweigerd en in aanmerking komt voor intraveneuze infusie van nivolumab en HIA-toediening van ipilimumab
7. Patiënt met actieve intrahepatische HCC. Een deel van de ziekte mag geen lokale behandelingen hebben ondergaan (waaronder chemo-embolisatie of percutane gerichte therapieën).
8. Patiënten met of zonder actieve virale infectie (d.w.z. HCV, HBV) komen in aanmerking. Patiënten met actieve HBV/HCV komen in aanmerking op voorwaarde dat ze adequaat worden behandeld om de ziekte onder controle te krijgen.
9. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door mRECIST-criteria voor responsbeoordeling.
10. ECOG-status van 0 of 1 (bijlage 2).
11. Levensverwachting van ≥ 12 weken op het moment van geïnformeerde toestemming per beoordeling door de onderzoeker.

12. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door het volgende:

    1. Witte bloedcellen (WBC's) ≥ 2000/ml
    2. Neutrofielen ≥ 1000/ml
    3. Bloedplaatjes ≥ 75 × 103/ml
    4. Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl
    5. Creatinine < 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault-formule)
    6. ALT en AST ≤ 3 × ULN
    7. Lipase en amylase ≤ 1,5 × ULN
    8. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN
    9. Normale schildklierfunctie, of stabiel bij hormoonsuppletie volgens beoordeling door de onderzoeker
13. Child-Pugh A, zonder voorgeschiedenis van encefalopathie of klinisch significante ascites
14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan opname een negatieve urine- of serum β-HCG-zwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Seksueel actieve vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen om twee methoden van effectieve anticonceptie te gebruiken, waarvan er één een barrièremethode is, of zich te onthouden van seksuele activiteit tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit tijdens dit onderzoek. dezelfde periode.
15. Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Het wordt ook aanbevolen dat hun vrouwen van een vruchtbare potentiële partner gedurende dezelfde periode een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
16. Patiënten komen in aanmerking voor tumorbiopten voorafgaand aan de behandeling en tijdens de behandeling. Patiënten die niet instemmen met een tumorbiopsie voorafgaand aan de behandeling of geen toegankelijke laesies hebben, komen niet in aanmerking.
17. Opgeloste acute effecten van een eerdere therapie tot baseline-ernst of NCI CTCAE v5 Graad ≤1 behalve voor bijwerkingen die naar het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico vormen.
18. Patiënten moeten aangesloten zijn bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde daarvan zijn

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een eerdere maligniteit zijn uitgesloten, behalve degenen met eerdere maligniteiten die meer dan 2 jaar eerder (op het moment van geïnformeerde toestemming) zijn behandeld met curatieve intentie zonder bewijs van ziekte tijdens het interval en die door de onderzoeker worden beschouwd als een laag risico voor herhaling in aanmerking komen.
2. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een bekende of vermoede auto-immuunziekte, met uitzondering van patiënten met vitiligo, opgeloste/gecontroleerde astma/atopie, gecontroleerd hypoadrenalisme of hypopituïtarisme, en euthyroïde patiënten met een voorgeschiedenis van de ziekte van Grave-Basedow (patiënten met gecontroleerde hyperthyreoïdie moet vóór opname negatief zijn voor thyroglobuline- en schildklierperoxidase-antistoffen en schildklierstimulerend immunoglobuline).
3. Een bekende of onderliggende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk zou kunnen maken voor de proefpersoon of een negatieve invloed zou kunnen hebben op het vermogen van de proefpersoon om aan de studie te voldoen of deze te tolereren.
4. Vereiste voor dagelijkse aanvullende zuurstof
5. Een van de volgende symptomen binnen de 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek: myocardinfarct, ongecontroleerde angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval.
6. Een bevestigde geschiedenis van encefalitis, meningitis of ongecontroleerde aanvallen in het jaar voorafgaand aan geïnformeerde toestemming.
7. Positief bloedonderzoek voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). Patiënten met een gecontroleerde hiv-infectie onder antiretrovirale therapie en normale CD4+ T-celtellingen (>500/mm3) kunnen door de onderzoeker in aanmerking komen als de patiënt aan de andere inclusie-/exclusiecriteria voldoet.
8. Bewijs van actieve infectie waarvoor systemische antibacteriële, antivirale of antischimmeltherapie ≤ 7 dagen voorafgaand aan opname vereist is.
9. Elke andere significante acute of chronische medische ziekte. Elke andere gegronde medische, psychiatrische en/of sociale reden zoals bepaald door de Onderzoeker.
10. Proefpersonen die geen veneuze EN arteriële toegang kunnen ondergaan en/of tolereren (beoordeeld op beeldvorming voorafgaand aan de behandeling)
11. Systemische of topische corticosteroïden in immunosuppressieve doses (≥ 10 mg/dag prednison of equivalent)

12. Patiënten die binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) na inclusie zijn ontvangen en die tijdens de behandeling het volgende zullen krijgen:

    1. Elk ander onderzoeksgeneesmiddel
    2. Elke antikankertherapie (chemotherapie, biologische geneesmiddelen, therapeutische vaccins, radiotherapie of hormonale behandeling).
    3. Vaccins met levend virus
    4. Allergeenhyposensibiliseringstherapie
    5. Groeifactoren, bijv. Granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF), erytropoëtine
    6. Zware operatie
    7. Bisfosfonaten of anti-RANKL-therapie
13. Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of eerdere solide-orgaantransplantatie waarvoor systemische immunosuppressieve therapie nodig was
14. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of op biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of op een van de componenten van de onderzoeksgeneesmiddelen
15. Patiënten met een actieve pneumonitis of een voorgeschiedenis van graad 3 of 4 pneumonitis als gevolg van de toediening van immunotherapieën.
16. Patiënt onder curatele of van zijn vrijheid beroofd door een gerechtelijke of administratieve beslissing of niet in staat zijn toestemming te geven
17. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven