Ipilimumab 联合静脉内 Nivolumab 肝动脉内给药治疗晚期肝细胞癌 (HIPANIV)

纳入标准：

1. 年满 18 岁的成年男性和女性
2. 在执行任何协议特定程序之前，患者应理解、签署书面知情同意书并注明日期。
3. 患者应能够遵守治疗、PK 和药效学样品收集，并愿意按照方案遵守研究访视和程序。
4. 患者必须有HCC的病理证实。
5. 患者应被多学科团队和肝脏外科医生视为不可切除，并且不符合肝移植的条件（晚期 HCC、BCLC C）。
6. 进展、不耐受或拒绝标准一线治疗且有资格接受 Nivolumab IV 输注和 Ipilimumab HIA 给药的患者
7. 患有活动性肝内 HCC 的患者。 部分疾病不应进行局部治疗（包括化疗栓塞或经皮靶向治疗）。
8. 有或没有活动性病毒感染（即 HCV、HBV）的患者都符合条件。 患有活动性 HBV/HCV 的患者符合条件，前提是他们接受了充分的治疗以控制疾病。
9. 患者应具有 mRECIST 反应评估标准所定义的可测量疾病。
10. ECOG 状态为 0 或 1（附录 2）。
11. 根据研究者评估，知情同意时的预期寿命≥ 12 周。

12. 足够的器官功能定义如下：

    1. 白细胞 (WBC) ≥ 2000/mL
    2. 中性粒细胞≥1000/mL
    3. 血小板 ≥ 75 × 103/mL
    4. 血红蛋白 ≥ 8.0 克/分升
    5. 肌酐 < 1.5 × ULN 或肌酐清除率 ≥ 40mL/min（Cockcroft-Gault 公式）
    6. ALT 和 AST ≤ 3 × ULN
    7. 脂肪酶和淀粉酶 ≤ 1.5 × ULN
    8. 总胆红素≤ 1.5 × ULN
    9. 甲状腺功能正常，或根据研究者评估补充激素后稳定
13. Child-Pugh A，无脑病史或有临床意义的腹水
14. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在纳入前 14 天内进行尿液或血清 β-HCG 妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 性活跃的女性患者必须同意使用两种有效避孕方法，其中一种是屏障方法，或在研究期间和最后一次研究药物给药后至少 5 个月内避免性活动，或在此期间必须避免异性活动同一时期。
15. 性活跃的男性患者必须同意在研究期间和最后一次研究治疗给药后至少 7 个月内使用避孕套。 此外，建议他们的潜在生育伴侣的女性在相同的时间内使用高效的避孕方法。
16. 患者应有资格接受治疗前和治疗中的肿瘤活检。 不同意接受治疗前肿瘤活检或没有可及病灶的患者将不符合条件。
17. 解决任何先前治疗对基线严重程度或 NCI CTCAE v5 等级≤1 的急性影响，但研究者判断不构成安全风险的 AE 除外。
18. 患者必须隶属于社会保障体系或受益人

排除标准：

1. 既往患有恶性肿瘤的患者被排除在外，除了那些既往恶性肿瘤治疗超过 2 年（在知情同意时）以治愈为目的且在此期间没有疾病证据并且研究者认为存在低风险的患者对于复发，将有资格。
2. 患有任何活动性自身免疫性疾病或已知或疑似自身免疫性疾病病史的患者，白斑病患者、已解决/控制的哮喘/特应性、控制性肾上腺功能减退症或垂体功能减退症患者以及有 Grave-Basedow 病史的甲状腺功能正常患者除外（患有控制的甲状腺功能亢进必须在纳入前甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶抗体以及甲状腺刺激性免疫球蛋白呈阴性）。
3. 研究者认为可能使研究药物的给药对受试者有害或可能对受试者遵守或耐受研究的能力产生不利影响的已知或潜在的医疗状况。
4. 每日补充氧气的要求
5. 进入研究前 6 个月内出现以下任何一种情况：心肌梗塞、不受控制的心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
6. 在知情同意之前的一年中确认有脑炎、脑膜炎或不受控制的癫痫病史。
7. 患有获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）的人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性血液筛查。 如果患者满足其他纳入/排除标准，则研究者认为接受抗逆转录病毒治疗且 CD4+ T 细胞计数正常 (>500/mm3) 的 HIV 感染患者符合条件。
8. 纳入前 7 天内需要全身性抗菌、抗病毒或抗真菌治疗的活动性感染的证据。
9. 任何其他严重的急性或慢性疾病。 调查员确定的任何其他合理的医学、精神病学和/或社会原因。
10. 无法接受和/或耐受静脉和动脉通路的受试者（通过治疗前影像学评估）
11. 免疫抑制剂量的全身或局部皮质类固醇（≥ 10 毫克/天的泼尼松或等效药物）

12. 在纳入后 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内接受治疗且计划在治疗期间接受以下治疗的患者：

    1. 任何其他研究药物
    2. 任何抗癌疗法（化学疗法、生物制品、治疗性疫苗、放射疗法或激素疗法）。
    3. 含有活病毒的疫苗
    4. 变应原脱敏疗法
    5. 生长因子，例如粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)、促红细胞生成素
    6. 大手术
    7. 双膦酸盐或抗 RANKL 疗法
13. 既往接受过同种异体造血干细胞移植或既往需要全身免疫抑制治疗的实体器官移植
14. 对嵌合抗体或人源化抗体或中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物或研究药物的任何成分有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
15. 患有活动性肺炎或因接受免疫疗法而有 3 级或 4 级肺炎病史的患者。
16. 被监护或被司法或行政决定剥夺自由或无能力表示同意的患者
17. 孕妇或哺乳期妇女