Jaterní intraarteriální podání ipilimumabu v kombinaci s intravenózním nivolumabem u pokročilého hepatocelulárního karcinomu (HIPANIV)

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí muži a ženy ve věku ≥ 18 let
2. Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv procedur specifických pro protokol.
3. Pacient by měl být schopen dodržovat léčbu, PK a odběr farmakodynamických vzorků a měl by být ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.
4. Pacienti musí mít patologické potvrzení HCC.
5. Pacient by měl být multidisciplinárním týmem a jaterním chirurgem považován za neresekabilního a nezpůsobilého k transplantaci jater (pokročilá HCC, BCLC C).
6. Pacient, který progreduje při standardní terapii první linie, netoleruje ji nebo ji odmítl a je způsobilý pro intravenózní infuzi nivolumabu a HIA podání Ipilimumabu
7. Pacient s aktivním intrahepatálním HCC. Část onemocnění by neměla podstoupit lokální léčbu (včetně chemoembolizace nebo perkutánní cílené terapie).
8. Pacienti s aktivní virovou infekcí nebo bez ní (tj. HCV, HBV) jsou způsobilí. Pacienti s aktivní HBV/HCV jsou způsobilí za předpokladu, že jsou adekvátně léčeni ke kontrole onemocnění.
9. Pacienti by měli mít měřitelné onemocnění, jak je definováno kritérii mRECIST pro hodnocení odpovědi.
10. Stav ECOG 0 nebo 1 (příloha 2).
11. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů v době informovaného souhlasu podle hodnocení zkoušejícího.

12. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována následovně:

    1. Bílé krvinky (WBC) ≥ 2000/ml
    2. Neutrofily ≥ 1000/ml
    3. Krevní destičky ≥ 75 × 103/ml
    4. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
    5. Kreatinin < 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec)
    6. ALT a AST ≤ 3 × ULN
    7. Lipáza a amyláza ≤ 1,5 × ULN
    8. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN
    9. Normální funkce štítné žlázy nebo stabilní na hormonální suplementaci podle hodnocení zkoušejícího
13. Child-Pugh A, Bez anamnézy encefalopatie nebo klinicky významného ascitu
14. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test na β-HCG v moči nebo séru do 14 dnů před zařazením. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Sexuálně aktivní pacientky musí souhlasit s použitím dvou metod účinné antikoncepce, jednou z nich je bariérová metoda, nebo se zdržet sexuální aktivity během studie a po dobu alespoň 5 měsíců po posledním podání studijního léku nebo se během této studie musí zdržet heterosexuální aktivity. stejné období.
15. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí souhlasit s používáním kondomu během studie a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studijní léčby. Rovněž se doporučuje, aby jejich ženy nebo partnerky v plodném věku užívaly po stejnou dobu vysoce účinnou metodu antikoncepce.
16. Pacienti budou způsobilí podstoupit biopsii nádoru před léčbou a během léčby. Pacienti, kteří buď nesouhlasí s biopsií nádoru před léčbou, nebo nemají přístupné léze, nebudou způsobilí.
17. Vyřešené akutní účinky jakékoli předchozí terapie na výchozí závažnost nebo stupeň NCI CTCAE v5 ≤1 s výjimkou nežádoucích účinků, které podle posouzení zkoušejícího nepředstavují bezpečnostní riziko.
18. Pacienti musí být přidruženi k systému sociálního zabezpečení nebo musí být jeho příjemcem

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s předchozím zhoubným nádorem jsou vyloučeni, s výjimkou pacientů s předchozími zhoubnými nádory, kteří byli léčeni před více než 2 lety (v době informovaného souhlasu) s kurativním záměrem bez známek onemocnění během intervalu a kteří jsou podle zkoušejícího považováni za osoby s nízkým rizikem. pro opakování, budou způsobilé.
2. Pacienti s jakýmkoli aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou známého nebo suspektního autoimunitního onemocnění s výjimkou pacientů s vitiligem, vyřešeným/kontrolovaným astmatem/atopií, kontrolovaným hypoadrenalismem nebo hypopituitarismem a eutyreoidních pacientů s Grave-Basedowovou chorobou v anamnéze (pacienti s kontrolovaná hypertyreóza musí být před zařazením negativní na tyreoglobulin a protilátky proti tyreoidální peroxidáze a imunoglobulin stimulující štítnou žlázu).
3. Známý nebo základní zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl učinit podávání studovaného léku pro subjekt nebezpečným nebo by mohl nepříznivě ovlivnit schopnost subjektu vyhovět nebo tolerovat studii.
4. Požadavek na denní doplňkový kyslík
5. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před vstupem do studie: infarkt myokardu, nekontrolovaná angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.
6. Potvrzená anamnéza encefalitidy, meningitidy nebo nekontrolovaných záchvatů v roce před informovaným souhlasem.
7. Pozitivní krevní screening na virus lidské imunodeficience (HIV) se syndromem získané imunodeficience (AIDS). Pacienti s kontrolovanou infekcí HIV pod antiretrovirovou terapií a normálním počtem CD4+ T-buněk (>500/mm3) mohou být zkoušejícím považováni za vhodné, pokud pacient splňuje další kritéria pro zařazení/vyloučení.
8. Důkaz aktivní infekce, která vyžaduje systémovou antibakteriální, antivirovou nebo antifungální léčbu ≤ 7 dní před zařazením.
9. Jakékoli jiné závažné akutní nebo chronické onemocnění. Jakýkoli jiný zdravý zdravotní, psychiatrický a/nebo sociální důvod, který určí vyšetřovatel.
10. Subjekty, které nejsou schopny podstoupit a/nebo tolerovat žilní A arteriální přístup (vyhodnoceno na zobrazení před léčbou)
11. Systémové nebo topické kortikosteroidy v imunosupresivních dávkách (≥ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu)

12. Pacienti, kteří dostali během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od zařazení a kteří mají během léčby dostávat následující:

    1. Jakýkoli jiný zkoumaný lék
    2. Jakákoli protinádorová terapie (chemoterapie, biologická léčba, terapeutické vakcíny, radioterapie nebo hormonální léčba).
    3. Vakcíny obsahující živý virus
    4. Alergenová hyposenzibilizační terapie
    5. Růstové faktory, např. faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), erytropoetin
    6. Velký chirurgický zákrok
    7. Bisfosfonáty nebo anti-RANKL terapie
13. Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo předchozí transplantace solidních orgánů vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu
14. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti v anamnéze na chimérické nebo humanizované protilátky nebo na biofarmaceutikum produkované v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na jakoukoli složku studovaných léků
15. Pacienti s aktivní pneumonitidou nebo pneumonitidou stupně 3 nebo 4 v anamnéze v důsledku podávání imunoterapie.
16. Pacient v opatrovnictví nebo zbavený svobody soudním nebo správním rozhodnutím nebo neschopný dát svůj souhlas
17. Těhotné nebo kojící ženy