POL6326 (Balixafortide) plus nab-paclitaxel ou éribuline chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé HER2 négatif (POLTER)

Critère d'intégration:

1. Patientes âgées de ≥ 18 ans atteintes d'un cancer du sein invasif confirmé histologiquement.
2. Capable de comprendre et disposé à signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI.
3. Maladie localement avancée de stade IIIB/C ou métastatique de stade IV selon les critères de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8e édition).
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
5. Espérance de vie supérieure à 12 semaines.
6. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v.1.1.
7. Cancer du sein HER2 négatif documenté dans le cadre avancé, avec n'importe quel statut ER et PgR. Statut HER2 négatif (immunohistochimie (IHC) 0, 1 ou IHC 2+ et négatif par test d'hybridation in situ (ISH)) basé sur des tests locaux sur la biopsie analysée la plus récente.

8. Thérapies antérieures :

   Pour l'association POL6326 (balixafortide)-éribuline

   • phase Ib : Au moins 1 mais pas plus de 3 lignes de traitement antérieures basées sur la chimiothérapie pour une maladie avancée ou métastatique.
   • phase 2 : Au moins 1 mais pas plus de 2 lignes de traitement antérieures basées sur la chimiothérapie pour une maladie avancée ou métastatique.

   Le traitement antérieur aurait dû inclure une anthracycline et un taxane, sauf contre-indication basée sur les critères de l'investigateur. La ligne de chimiothérapie administrée en tant que traitement (néo)adjuvant sera considérée comme une ligne de traitement antérieure si la progression de la maladie s'est produite dans les 12 mois suivant la fin d'un traitement (néo)adjuvant antérieur.

   Remarque : pour la phase Ib et la phase 2 : progression de la maladie après le dernier traitement systémique documentée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM). L'élévation exclusive du marqueur tumoral ne sera pas considérée comme suffisante pour le diagnostic de la progression de la maladie.

   Pour l'association POL6326 (balixafortide)-nab-paclitaxel

   • phase Ib : Au moins 1 mais pas plus de 2 lignes de traitement antérieures basées sur la chimiothérapie pour une maladie avancée ou métastatique.
   • phase 2 : Jusqu'à 1 ligne de traitement antérieure basée sur la chimiothérapie pour une maladie avancée ou métastatique.

   Pour les deux combinaisons

   • phase Ib : les patientes en statut HR+ (ER+ et/ou PgR+) doivent avoir été traitées par au moins une ligne d'hormonothérapie (ou considérées par le médecin traitant comme non candidates à l'hormonothérapie).
   • phase 2 : les patients en statut HR+ (ER+ et/ou PgR+) doivent avoir été traités par au moins une ligne d'hormonothérapie et des inhibiteurs de CDK4/6 (sauf contre-indication ou non accessible).
9. Au moins 21 jours à compter de la fin de toute chimiothérapie cytotoxique ou thérapie biologique antérieure au moment de l'initiation du POL6326 (balixafortide).
10. Volonté et capacité à fournir une biopsie tumorale à partir d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue non irradiée auparavant au moment de l'inclusion et au moment de la progression (facultatif) afin de réaliser des études exploratoires. Ce critère d'inscription est facultatif pour la partie d'augmentation de dose de l'étude, mais obligatoire pour les cohortes d'expansion de dose finale (MTD/RP2D). Si cela n'est pas possible (par exemple, tumeur inaccessible ou problème de sécurité du sujet), des échantillons de tumeurs métastatiques archivés peuvent être acceptables après accord avec le commanditaire.
11. Volonté et capacité à fournir des échantillons de sang pour des études exploratoires conformément au protocole d'étude.
12. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux antérieur au grade 1, tel que déterminé par les critères de terminologie commune du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) v. 5.0 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité pour le patient à la discrétion de l'investigateur).

13. Fonction hématologique et organique adéquate dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude au cycle 1, jour 1, définie par les éléments suivants :

    • Hématologique : nombre de globules blancs (GB) > 3,0 x 109/L, nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 109/L phase Ib de l'étude, nombre de plaquettes > 100,0 x 109/L et hémoglobine > 9,0 g/dL.
    • Hépatique : Albumine sérique ≥ 3 g/dL ; Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (× LSN) (≤ 3 x LSN dans le cas de la maladie de Gilbert) ; aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3,0 × LSN (dans le cas de métastases hépatiques ≤ 5 × LSN); phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3,0 × LSN (≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques et/ou osseuses).
    • Rénal : clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min selon l'estimation du débit de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault pour le POL6326 (balixafortide).
    • Coagulation : rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, sauf en cas de prise de médicaments connus pour modifier l'INR et/ou l'aPTT.

Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces, ou deux méthodes contraceptives efficaces, telles que définies dans le CSP pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de l'étude traitement, selon la durée la plus longue, et accord de s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude

Critère d'exclusion:

Les patients seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'UN des critères suivants :

1. Association à base d'éribuline : les patients ont déjà reçu de l'éribuline.
2. Neuropathie périphérique > Grade 1.
3. Radiothérapie antérieure sur le seul site de la maladie.
4. Patients sous radiothérapie locale concomitante pour le contrôle de la douleur ou dans des situations potentiellement mortelles (par exemple, compression de la moelle épinière).
5. Métastases du SNC actives non contrôlées ou symptomatiques connues, comme indiqué par des symptômes cliniques, un œdème cérébral et/ou une croissance progressive. Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC sont éligibles s'ils ont été définitivement traités (par exemple, radiothérapie, chirurgie stéréotaxique) et sont cliniquement stables au moins 4 semaines après la fin de la radiothérapie et/ou de la chirurgie. Stable est défini comme l'absence de nouveaux symptômes neurologiques, l'absence de besoin de dexaméthasone ou d'anticonvulsivants et la confirmation radiographique d'une maladie stable (SD). La confirmation radiographique du SD 4 semaines après la fin de la radiothérapie n'est pas requise, sauf indication contraire par un examen neurologique.
6. Présence de méningite carcinomateuse ou de maladie leptoméningée.
7. Radiothérapie thérapeutique dans les 14 jours (sept jours pour la radiothérapie palliative à champ limité) avant l'inscription à l'étude, ou patients qui ne se sont pas remis des toxicités liées à la radiothérapie au grade ≤ 1.
8. Antécédents de réactions allergiques ou d'hypersensibilité connue attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au POL6326 (balixafortide), à ​​l'éribuline ou au nab-paclitaxel, ou à des protéines recombinantes, ou à tout excipient contenu dans la formulation médicamenteuse du POL6326 (balixafortide), de l'éribuline ou du nab -paclitaxel.

9. Allaitement ou grossesse tel que déterminé par un test de grossesse sérique (β-HCG) lors du dépistage, avant l'administration de POL6326 (balixafortide) et/ou d'éribuline et/ou de nab-paclitaxel. Étant donné que la surexpression de β-HCG peut également être élevée dans certains types de tumeurs, un résultat positif doit être confirmé par un test alternatif validé (par exemple, une échographie).

   Remarque : Les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis ≥ 12 mois pour être considérées comme « sans potentiel de procréation ». Cela doit être documenté de manière appropriée dans les antécédents médicaux du patient. Des évaluations plus fréquentes peuvent être effectuées si elles sont médicalement indiquées, comme déterminé par l'investigateur du site d'étude, et ces évaluations doivent être enregistrées dans le CRF (formulaire de rapport de cas).

10. Positivité connue pour le VIH sous traitement antirétroviral combiné.
11. Syndrome du QT long congénital (SQTL) avec intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 480 ms sur l'ECG initial.
12. Les patients sous traitement avec des médicaments connus pour allonger potentiellement l'intervalle QT, y compris les anti-arythmiques de classe Ia et III, seront soit surveillés pour l'allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc), soit exclus de la participation à l'essai, à la discrétion du médecin traitant.
13. Toute autre condition médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique.
14. Maladie psychiatrique concomitante grave/situation sociale.
15. Malignité ou malignité concomitante dans les cinq ans suivant l'inscription à l'étude, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome cutané non mélanome ou du cancer de l'utérus de stade I. Pour les autres cancers considérés comme à faible risque de récidive, une discussion avec le Moniteur Médical du Promoteur est nécessaire.
16. Traitement avec un traitement anticancéreux approuvé ou expérimental dans les 21 jours précédant le début de l'étude.
17. Participation simultanée à d'autres essais cliniques, à l'exception d'autres études translationnelles.