POL6326 (Balixafortide) Plus Nab-paclitaxel vagy Eribulin HER2-negatív, előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél (POLTER)

Bevételi kritériumok:

1. 18 év feletti, szövettanilag igazolt invazív emlőrákban szenvedő nőbetegek.
2. Képes megérteni és aláírni az IRB/IEC által jóváhagyott írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
3. Lokálisan előrehaladott IIIB/C stádium vagy metasztatikus IV stádiumú betegség az American Joint Committee on Cancer (AJCC) kritériumai szerint (8. kiadás).
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
5. A várható élettartam több mint 12 hét.
6. RECIST v.1.1 kritériumonként legalább egy mérhető elváltozás.
7. Dokumentált HER2-negatív emlőrák előrehaladott állapotban, bármilyen ER és PgR állapottal. HER2-negatív (immunhisztokémiai (IHC) 0, 1 vagy IHC 2+ és negatív in situ hibridizációs (ISH) teszttel) státusz a legutóbbi elemzett biopszián végzett helyi tesztek alapján.

8. Korábbi terápiák:

   POL6326 (balixafortide)-eribulin kombinációhoz

   • Ib fázis: Legalább 1, de legfeljebb 3 korábbi kemoterápiás kezelési vonal előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén.
   • 2. fázis: Legalább 1, de legfeljebb 2 korábbi kemoterápiás kezelési vonal előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén.

   A korábbi kezelésnek antraciklint és taxánt kellett tartalmaznia, kivéve, ha a vizsgáló kritériumai alapján ez ellenjavallt. A (neo)adjuváns kezelésként adott kemoterápiás vonal korábbi terápiás vonalnak minősül, ha a betegség progressziója a korábbi (neo)adjuváns kezelés befejezését követő 12 hónapon belül bekövetkezett.

   Megjegyzés: az Ib és 2. fázis esetében: A betegség progressziója az utolsó szisztémás terápia után, amelyet számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) dokumentál. A kizárólagos tumormarker emelkedés nem tekinthető elegendőnek a betegség progressziójának diagnosztizálásához.

   A POL6326 (balixafortide)-nab-paclitaxel kombinációhoz

   • Ib fázis: Legalább 1, de legfeljebb 2 korábbi kemoterápiás kezelési vonal előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén.
   • 2. fázis: Legfeljebb 1 korábbi kemoterápiás kezelési vonal előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén.

   Mindkét kombinációhoz

   • Ib fázis: a HR+ státuszú (ER+ és/vagy PgR+) betegeket legalább egy endokrin terápiával kezelték (vagy a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy nem jelöltek endokrin terápiára).
   • 2. fázis: a HR+ státuszú (ER+ és/vagy PgR+) betegeket legalább egy endokrin terápiával és CDK4/6 gátlókkal kell kezelni (kivéve, ha ez ellenjavallt vagy nem hozzáférhető).
9. Legalább 21 nappal bármely korábbi citotoxikus kemoterápia vagy biológiai terápia befejezése után a POL6326 (balixafortide) megkezdésekor.
10. Hajlandóság és képesség daganatbiopszia készítésére újonnan kapott magból vagy excíziós biopsziából, amelyet korábban nem sugároztak be a felvétel időpontjában és a progresszió idején (opcionális) feltáró vizsgálatok elvégzése érdekében. Ez a beiratkozási kritérium nem kötelező a vizsgálat dóziseszkalációs részében, de kötelező a végső dóziskiterjesztési (MTD/RP2D) kohorszoknál. Ha ez nem kivitelezhető (pl. hozzáférhetetlen daganat vagy alany biztonsági aggálya), az archivált metasztatikus daganatminták elfogadhatók lehetnek a Szponzorral történt egyeztetés után.
11. Hajlandóság és képesség feltáró vizsgálatokhoz vérmintát adni a vizsgálati protokoll szerint.
12. A korábbi rákellenes terápia összes akut toxikus hatásának 1-es fokozatra való feloldása a Nemzeti Rákkutató Intézet – Nemkívánatos események Közös Terminológiai Kritériumai (NCI-CTCAE) v. 5.0 kritériumai szerint (kivéve az alopecia vagy más, biztonsági kockázatnak nem minősülő toxicitást a beteg számára a vizsgáló belátása szerint).

13. Megfelelő hematológiai és szervi funkció az első vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül az 1. ciklus 1. napján, a következők szerint:

    • Hematológiai: fehérvérsejtszám (WBC) > 3,0 x 109/l, abszolút neutrofilszám (ANC) > 1,5 x 109/L, a vizsgálat Ib fázisa, vérlemezkeszám > 100,0 x 109/L és hemoglobin > 9,0 g/dl.
    • Máj: szérum albumin ≥ 3 g/dl; Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (× ULN) (≤ 3 x ULN Gilbert-kór esetén); aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 3,0 × ULN (májmetasztázisok esetén ≤ 5 × ULN); alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN máj- és/vagy csontmetasztázisok esetén).
    • Vese: kreatinin-clearance ≥ 40 ml/perc a Cockcroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta becslése alapján a POL6326-ra (balixafortide).
    • Alvadás: Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha olyan gyógyszert szednek, amelyről ismert, hogy megváltoztatja az INR-t és/vagy az aPTT-t.

Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert, vagy két hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaz, a CSP-ben meghatározottak szerint a kezelési időszak alatt és legalább 90 napig az utolsó vizsgálati adag után kezelés, amelyik hosszabb, és beleegyezik, hogy tartózkodik a pete adományozásától ugyanebben az időszakban. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül

Kizárási kritériumok:

A betegeket kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok BÁRMELYIKÉRE megfelelnek:

1. Eribulin alapú kombináció: a betegek korábban eribulint kaptak.
2. Perifériás neuropátia > 1. fokozat.
3. Előzetes sugárkezelés csak a betegség helyére.
4. Fájdalomcsillapítás vagy életveszélyes helyzetek (pl. gerincvelő-kompresszió) miatt egyidejűleg helyi sugárkezelésben részesülő betegek.
5. Ismert aktív, kontrollálatlan vagy tünetet okozó központi idegrendszeri metasztázisok, amelyeket klinikai tünetek, agyödéma és/vagy progresszív növekedés jelez. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében központi idegrendszeri áttétek szerepeltek, akkor jogosultak, ha véglegesen kezelték őket (pl. sugárterápia, sztereotaxiás műtét), és klinikailag stabilak legalább 4 héttel a sugárterápia és/vagy műtét befejezése után. Stabilnak minősül az új neurológiai tünetek hiánya, a dexametazon vagy görcsoldó szerek szükségességének hiánya, valamint a stabil betegség (SD) radiográfiai megerősítése. Az SD radiográfiás megerősítése a sugárterápia befejezése után 4 héttel nem szükséges, kivéve, ha azt neurológiai vizsgálat jelzi.
6. Karcinómás agyhártyagyulladás vagy leptomeningeális betegség jelenléte.
7. Terápiás sugárterápia 14 napon belül (korlátozott területű palliatív sugárterápia esetén hét napon belül) a vizsgálatba való felvételt megelőzően, vagy olyan betegeknél, akik nem gyógyultak meg a sugárterápiával összefüggő toxicitásból ≤ 1-es fokozatra.
8. A POL6326-hoz (balixafortid), eribulinhoz vagy nab-paclitaxelhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek, vagy rekombináns fehérjéknek, vagy a POL6326 (balixafortid), eribulin vagy nab gyógyszerkészítményében található bármely segédanyagnak tulajdonítható allergiás reakciók vagy ismert túlérzékenység a kórtörténetben. - paklitaxel.

9. Szoptatás vagy terhesség szérum terhességi teszttel (β-HCG) meghatározott szűréskor, a POL6326 (balixafortide) és/vagy eribulin és/vagy nab-paclitaxel beadása előtt. Mivel a β-HCG túlzott expressziója bizonyos daganattípusokban is megemelkedhet, a pozitív eredményt validált alternatív teszttel (pl. ultrahanggal) kell megerősíteni.

   Megjegyzés: A posztmenopauzás nőknek ≥ 12 hónapja amenorrhoeásnak kell lenniük ahhoz, hogy „nem fogamzóképesnek” minősüljenek. Ezt megfelelően dokumentálni kell a beteg kórtörténetében. Gyakoribb értékelések végezhetők, ha orvosilag indokolt, ahogy azt a vizsgálati helyszín vizsgálója meghatározza, és ezeket az értékeléseket rögzíteni kell a CRF-ben (Case Report Form).

10. Ismert HIV-pozitivitás kombinált antiretrovirális terápiában.
11. Veleszületett hosszú QT-szindróma (LQTS) a Fridericia-képlet szerint korrigált QT-intervallumtal (QTcF) ≥ 480 ms a kiindulási EKG-n.
12. Azokat a betegeket, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyekről ismert, hogy potenciálisan megnyújtják a QT-intervallumot, beleértve az Ia és III osztályú antiaritmiás szereket, a kezelőorvos döntése alapján vagy ellenőrizni fogják a korrigált QT (QTc) megnyúlását, vagy kizárják a vizsgálatból.
13. Bármilyen más egyidejű súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét.
14. Súlyos egyidejű pszichiátriai betegség/szociális helyzet.
15. Egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganat a vizsgálatba való felvételtől számított öt éven belül, kivéve a méhnyak in situ karcinómáját, a nem melanómás bőrkarcinómát vagy az I. stádiumú méhrákot. Az egyéb rákos megbetegedések esetében, amelyeknél alacsony a kiújulás kockázata, meg kell beszélni a szponzor orvosi monitorával.
16. Kezelés jóváhagyott vagy vizsgált rákterápiával a vizsgálat megkezdése előtt 21 napon belül.
17. Egyidejű részvétel más klinikai vizsgálatokban, kivéve az egyéb transzlációs vizsgálatokat.