POL6326 (Balixafortide) Pluss Nab-paclitaxel eller Eribulin hos pasienter med HER2-negativ avansert brystkreft (POLTER)

Inklusjonskriterier:

1. Kvinnelige pasienter ≥18 år med histologisk bekreftet invasiv brystkreft.
2. Kunne forstå og villig til å signere et IRB/IEC-godkjent skriftlig informert samtykkedokument.
3. Lokalt avansert stadium IIIB/C eller metastatisk stadium IV sykdom etter American Joint Committee on Cancer (AJCC) kriterier (8. utgave).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
5. Forventet levealder over 12 uker.
6. Minst én målbar lesjon per RECIST v.1.1-kriterier.
7. Dokumentert HER2-negativ brystkreft i avansert setting, med eventuell ER- og PgR-status. HER2-negativ (immunhistokjemi (IHC) 0, 1 eller IHC 2+ og negativ ved in situ hybridisering (ISH) test) status basert på lokal testing på den sist analyserte biopsien.

8. Tidligere terapier:

   For POL6326 (balixafortide)-eribulin kombinasjon

   • fase Ib: Minst 1 men ikke mer enn 3 tidligere kjemoterapibaserte behandlingslinjer for avansert eller metastatisk sykdom.
   • fase 2: Minst 1 men ikke mer enn 2 tidligere kjemoterapibaserte behandlingslinjer for avansert eller metastatisk sykdom.

   Tidligere behandling bør ha inkludert et antracyklin og et taxan, med mindre det er kontraindisert basert på etterforskerens kriterier. Kjemoterapilinje gitt som (neo)adjuvant behandling vil bli betraktet som en tidligere behandlingslinje dersom sykdomsprogresjon skjedde innen 12 måneder etter fullføring av tidligere (neo)adjuvant behandling.

   Merk: for fase Ib og fase 2: Sykdomsprogresjon etter siste systemisk terapi dokumentert ved datastyrt tomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI). Eksklusiv tumormarkørforhøyelse vil ikke anses som tilstrekkelig for diagnostisering av sykdomsprogresjon.

   For POL6326 (balixafortide)-nab-paklitaksel kombinasjon

   • fase Ib: Minst 1 men ikke mer enn 2 tidligere kjemoterapibaserte behandlingslinjer for avansert eller metastatisk sykdom.
   • fase 2: Inntil 1 tidligere kjemoterapibasert behandlingslinje for avansert eller metastatisk sykdom.

   For begge kombinasjonene

   • fase Ib: pasienter med HR+-status (ER+ og/eller PgR+) må ha blitt behandlet med minst én linje med endokrin terapi (eller vurdert av behandlende lege for å ikke være en kandidat for endokrin terapi).
   • fase 2: pasienter med HR+-status (ER+ og/eller PgR+) må ha blitt behandlet med minst én linje med endokrin terapi og CDK4/6-hemmere (med mindre kontraindisert eller ikke tilgjengelig).
9. Minst 21 dager etter fullføring av eventuell tidligere cytotoksisk kjemoterapi eller biologisk behandling på tidspunktet for oppstart av POL6326 (balixafortide).
10. Vilje og evne til å gi en tumorbiopsi fra en nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi som ikke tidligere er bestrålt på tidspunktet for inkluderingen og på progresjonstidspunktet (valgfritt) for å utføre eksplorative studier. Dette påmeldingskriteriet er valgfritt for doseeskaleringsdelen av studien, men obligatorisk for kohortene for endelig doseutvidelse (MTD/RP2D). Hvis dette ikke er gjennomførbart (f.eks. utilgjengelig svulst eller sikkerhetsproblem), kan arkivale metastatiske tumorprøver være akseptable etter avtale med sponsoren.
11. Vilje og evne til å gi blodprøver for utforskende studier i henhold til studieprotokollen.
12. Oppløsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere anti-kreftbehandling til grad 1 som bestemt av National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v. 5.0-kriterier (bortsett fra alopecia eller andre toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter etterforskerens skjønn).

13. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og organfunksjon innen 28 dager før første studiebehandling på syklus 1 dag 1, definert av følgende:

    • Hematologisk: Antall hvite blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L, absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,5 x 109/L fase Ib av studien, antall blodplater > 100,0 x109/L, og hemoglobin > 9,0 g/dL.
    • Lever: Serumalbumin ≥ 3 g/dL; Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (× ULN) (≤ 3 x ULN ved Gilberts sykdom); aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (i tilfelle levermetastaser ≤ 5 × ULN); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN ved lever- og/eller benmetastaser).
    • Nyre: kreatininclearance ≥ 40 ml/min basert på estimering av glomerulær filtrasjonshastighet fra Cockcroft-Gault for POL6326 (balixafortide).
    • Koagulasjon: International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre på medisiner som er kjent for å endre INR og/eller aPTT.

For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke svært effektive prevensjonsmetoder, eller to effektive prevensjonsmetoder, som definert i CSP under behandlingsperioden og i minst 90 dager etter siste dose av studien behandling, avhengig av hva som er lengst, og avtale om å avstå fra å donere egg i samme periode. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før studiebehandlingsstart

Ekskluderingskriterier:

Pasienter vil bli ekskludert fra studien hvis de oppfyller NOEN av følgende kriterier:

1. Eribulinbasert kombinasjon: pasienter har tidligere fått eribulin.
2. Perifer nevropati > Grad 1.
3. Forutgående strålebehandling til bare sykdomsstedet.
4. Pasienter under samtidig lokal strålebehandling for smertekontroll eller livstruende situasjoner (f.eks. ryggmargskompresjon).
5. Kjente aktive ukontrollerte eller symptomatiske CNS-metastaser som indikert av kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vekst. Pasienter med en historie med CNS-metastaser er kvalifisert hvis de har blitt endelig behandlet (f.eks. strålebehandling, stereotaktisk kirurgi), og er klinisk stabile minst 4 uker etter fullført strålebehandling og/eller kirurgi. Stabil er definert som fravær av nye nevrologiske symptomer, fravær av behov for deksametason eller antikonvulsiva og radiografisk bekreftelse av stabil sykdom (SD). Radiografisk bekreftelse av SD 4 uker etter fullført strålebehandling er ikke nødvendig med mindre det er indisert ved nevrologisk undersøkelse.
6. Tilstedeværelse av karsinomatøs meningitt eller leptomeningeal sykdom.
7. Terapeutisk strålebehandling innen 14 dager (syv dager for palliativ strålebehandling med begrenset felt) før studieregistrering, eller pasienter som ikke har kommet seg etter strålebehandlingsrelaterte toksisiteter til grad ≤ 1.
8. Anamnese med allergiske reaksjoner eller kjent overfølsomhet tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning til POL6326 (balixafortide), eribulin eller nab-paclitaxel, eller til rekombinante proteiner, eller ethvert hjelpestoff som finnes i legemiddelformuleringen for POL6326 (balixafortide), eribulin eller nab -paklitaksel.

9. Amming eller graviditet som bestemt ved en serumgraviditetstest (β-HCG) ved screening, før administrering av POL6326 (balixafortide) og/eller eribulin og/eller nab-paklitaksel. Siden β-HCG-overekspresjon også kan være forhøyet i noen tumortyper, bør et positivt resultat bekreftes med en validert alternativ test (f.eks. ultralyd).

   Merk: Postmenopausale kvinner må ha vært amenoréiske i ≥ 12 måneder for å bli ansett som "ikke-fertile". Dette bør dokumenteres hensiktsmessig i pasientens sykehistorie. Hyppigere vurderinger kan utføres hvis det er medisinsk indisert som bestemt av etterforskeren på studiestedet, og disse vurderingene bør registreres i CRF (Case Report Form).

10. Kjent HIV-positivitet på antiretroviral kombinasjonsterapi.
11. Kongenitalt langt QT-syndrom (LQTS) med korrigert QT-intervall ved bruk av Fridericia-formelen (QTcF) ≥ 480 ms på baseline EKG.
12. Pasienter under behandling med legemidler som er kjent for å potensielt forlenge QT-intervallet, inkludert antiarytmika i klasse Ia og III, vil enten bli overvåket for korrigert QT (QTc)-forlengelse eller ekskludert fra deltakelse i studien, etter den behandlende legens skjønn.
13. Enhver annen samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering vil kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien.
14. Alvorlig samtidig psykiatrisk sykdom/sosial situasjon.
15. Samtidig malignitet eller malignitet innen fem år etter studieregistrering med unntak av karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom eller stadium I livmorkreft. For andre kreftformer som anses å ha lav risiko for tilbakefall, er diskusjon med sponsorens medisinske monitor nødvendig.
16. Behandling med godkjent eller undersøkende kreftbehandling innen 21 dager før oppstart av studien.
17. Samtidig deltakelse i andre kliniske studier, unntatt andre translasjonsstudier.