POL6326 (Balixafortide) Plus Nab-paklitaxel eller Eribulin hos patienter med HER2-negativ avancerad bröstcancer (POLTER)

Inklusionskriterier:

1. Kvinnliga patienter ≥18 år med histologiskt bekräftad invasiv bröstcancer.
2. Kunna förstå och villig att underteckna ett IRB/IEC-godkänt skriftligt informerat samtycke.
3. Lokalt avancerade stadier IIIB/C eller metastaserande stadium IV-sjukdom enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) kriterier (8:e upplagan).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
5. Förväntad livslängd över 12 veckor.
6. Minst en mätbar lesion per RECIST v.1.1-kriterier.
7. Dokumenterad HER2-negativ bröstcancer i avancerad miljö, med valfri ER- och PgR-status. HER2-negativ (immunohistokemi (IHC) 0, 1 eller IHC 2+ och negativ genom in situ hybridiseringstest (ISH) status baserad på lokal testning på den senast analyserade biopsi.

8. Tidigare terapier:

   För POL6326 (balixafortide)-eribulin kombination

   • Fas Ib: Minst 1 men inte fler än 3 tidigare kemoterapibaserade behandlingslinjer för avancerad eller metastaserad sjukdom.
   • Fas 2: Minst 1 men inte fler än 2 tidigare kemoterapibaserade behandlingslinjer för avancerad eller metastaserad sjukdom.

   Tidigare behandling bör ha inkluderat en antracyklin och en taxan, såvida det inte är kontraindicerat baserat på utredarens kriterier. Kemoterapilinje som ges som (neo)adjuvant behandling kommer att betraktas som en tidigare behandlingslinje om sjukdomsprogression inträffade inom 12 månader efter avslutad tidigare (neo)adjuvant behandling.

   Obs: för fas Ib och fas 2: Sjukdomsprogression efter senaste systembehandling dokumenterad med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT). Exklusiv tumörmarkörhöjning kommer inte att anses vara tillräcklig för diagnos av sjukdomsprogression.

   För kombinationen POL6326 (balixafortide)-nab-paklitaxel

   • Fas Ib: Minst 1 men inte fler än 2 tidigare kemoterapibaserade behandlingslinjer för avancerad eller metastaserad sjukdom.
   • fas 2: Upp till 1 tidigare kemoterapibaserad behandlingslinje för avancerad eller metastaserad sjukdom.

   För båda kombinationerna

   • fas Ib: patienter med HR+-status (ER+ och/eller PgR+) måste ha behandlats med minst en linje av endokrin terapi (eller anses av den behandlande läkaren inte vara en kandidat för endokrin terapi).
   • Fas 2: patienter med HR+-status (ER+ och/eller PgR+) måste ha behandlats med minst en linje av endokrin behandling och CDK4/6-hämmare (såvida de inte är kontraindicerade eller inte är tillgängliga).
9. Minst 21 dagar efter avslutad tidigare cytotoxisk kemoterapi eller biologisk behandling vid tidpunkten för initiering av POL6326 (balixafortide).
10. Vilja och förmåga att tillhandahålla en tumörbiopsi från en nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi som inte tidigare bestrålats vid tidpunkten för inkluderingen och vid tidpunkten för progression (valfritt) för att utföra explorativa studier. Detta registreringskriterium är valfritt för dosökningsdelen av studien, men obligatoriskt för kohorterna för slutlig dosexpansion (MTD/RP2D). Om detta inte är genomförbart (t.ex. otillgänglig tumör eller säkerhetsproblem), kan arkiverade metastaserande tumörprover vara acceptabla efter överenskommelse med sponsorn.
11. Vilja och förmåga att ge blodprover för explorativa studier enligt studieprotokoll.
12. Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare anti-cancerterapi till grad 1 enligt kriterierna från National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v. 5.0 (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten efter utredarens gottfinnande).

13. Adekvat hematologisk funktion och organfunktion inom 28 dagar före den första studiebehandlingen på cykel 1 dag 1, definierad av följande:

    • Hematologiskt: Antal vita blodkroppar (WBC) > 3,0 x 109/L, absolut neutrofilantal (ANC) > 1,5 x 109/L fas Ib av studien, trombocytantal > 100,0 x109/L och hemoglobin > 9,0 g/dL.
    • Lever: Serumalbumin ≥ 3 g/dL; Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (× ULN) (≤ 3 x ULN i fallet med Gilberts sjukdom); aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤ 3,0 × ULN (i fallet med levermetastaser ≤ 5 × ULN); alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN vid lever- och/eller benmetastaser).
    • Njure: kreatininclearance ≥ 40 ml/min baserat på Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighetsuppskattning för POL6326 (balixafortide).
    • Koagulation: Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN såvida inte på medicin som är känd för att förändra INR och/eller aPTT.

För kvinnor i fertil ålder: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda högeffektiva preventivmetoder, eller två effektiva preventivmetoder, enligt definitionen i CSP under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studien behandling, beroende på vilken som är längre, och överenskommelse om att avstå från att donera ägg under samma period. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas

Exklusions kriterier:

Patienter kommer att uteslutas från studien om de uppfyller NÅGOT av följande kriterier:

1. Eribulinbaserad kombination: patienter har tidigare fått eribulin.
2. Perifer neuropati > Grad 1.
3. Före strålbehandling till endast platsen för sjukdomen.
4. Patienter under samtidig lokal strålbehandling för smärtkontroll eller livshotande situationer (t.ex. ryggmärgskompression).
5. Kända aktiva okontrollerade eller symtomatiska CNS-metastaser som indikeras av kliniska symtom, cerebralt ödem och/eller progressiv tillväxt. Patienter med en historia av CNS-metastaser är kvalificerade om de har blivit definitivt behandlade (t.ex. strålbehandling, stereotaktisk kirurgi) och är kliniskt stabila minst 4 veckor efter avslutad strålbehandling och/eller operation. Stabil definieras som frånvaro av nya neurologiska symtom, frånvaro av behov av dexametason eller antikonvulsiva medel och radiografisk bekräftelse av stabil sjukdom (SD). Röntgenbekräftelse av SD 4 veckor efter avslutad strålbehandling krävs inte om inte indikerat av neurologisk undersökning.
6. Förekomst av karcinomatös meningit eller leptomeningeal sjukdom.
7. Terapeutisk strålbehandling inom 14 dagar (sju dagar för palliativ strålbehandling med begränsat fält) före studieregistrering, eller patienter som inte har återhämtat sig från strålbehandlingsrelaterade toxiciteter till grad ≤ 1.
8. Historik med allergiska reaktioner eller känd överkänslighet tillskriven föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som POL6326 (balixafortide), eribulin eller nab-paklitaxel, eller till rekombinanta proteiner eller något hjälpämne som ingår i läkemedelsformuleringen för POL6326 (balixafortide), eribulin eller nab -paklitaxel.

9. Amning eller graviditet enligt ett serumgraviditetstest (β-HCG) vid screening, före administrering av POL6326 (balixafortide) och/eller eribulin och/eller nab-paklitaxel. Eftersom β-HCG-överuttryck också kan vara förhöjt i vissa tumörtyper, bör ett positivt resultat bekräftas med ett validerat alternativt test (t.ex. ultraljud).

   Obs: Postmenopausala kvinnor måste ha varit amenorroiska i ≥ 12 månader för att anses vara "av icke-fertil ålder". Detta bör dokumenteras på lämpligt sätt i patientens sjukdomshistoria. Mer frekventa bedömningar kan göras om det är medicinskt indicerat enligt bedömningen av studieplatsens utredare, och dessa utvärderingar bör registreras i CRF (Case Report Form).

10. Känd HIV-positivitet på antiretroviral kombinationsterapi.
11. Kongenitalt långt QT-syndrom (LQTS) med korrigerat QT-intervall med Fridericia-formeln (QTcF) ≥ 480 ms på baslinje-EKG.
12. Patienter som behandlas med läkemedel som är kända för att potentiellt förlänga QT-intervallet, inklusive klass Ia och III antiarytmika, kommer antingen att övervakas med avseende på korrigerad QT (QTc)-förlängning eller uteslutas från deltagande i prövningen, efter bedömning av den behandlande läkaren.
13. Alla andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien.
14. Svår samtidig psykiatrisk sjukdom/social situation.
15. Samtidig malignitet eller malignitet inom fem år efter studieregistreringen med undantag för karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom eller livmodercancer i stadium I. För andra cancerformer som anses ha låg risk för återfall krävs diskussion med sponsorns medicinska monitor.
16. Behandling med godkänd eller undersökande cancerterapi inom 21 dagar innan studien påbörjas.
17. Samtidigt deltagande i andra kliniska prövningar, förutom andra translationella studier.