POL6326 (Balixafortide) Plus Nab-paclitaxel eller Eribulin hos patienter med HER2-negativ avanceret brystkræft (POLTER)

Inklusionskriterier:

1. Kvindelige patienter ≥18 år med histologisk bekræftet invasiv brystkræft.
2. I stand til at forstå og villig til at underskrive et IRB/IEC godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.
3. Lokalt fremskredne stadier IIIB/C eller metastatisk stadie IV sygdom efter American Joint Committee on Cancer (AJCC) kriterier (8. udgave).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
5. Forventet levetid større end 12 uger.
6. Mindst én målbar læsion pr. RECIST v.1.1-kriterier.
7. Dokumenteret HER2-negativ brystkræft i avanceret indstilling, med enhver ER- og PgR-status. HER2-negativ (immunohistokemi (IHC) 0, 1 eller IHC 2+ og negativ ved in situ hybridisering (ISH) test) status baseret på lokal test på den senest analyserede biopsi.

8. Tidligere terapier:

   Til POL6326 (balixafortide)-eribulin kombination

   • fase Ib: Mindst 1 men ikke mere end 3 tidligere kemoterapi-baserede behandlingslinjer for fremskreden eller metastatisk sygdom.
   • fase 2: Mindst 1 men ikke mere end 2 tidligere kemoterapi-baserede behandlingslinjer for fremskreden eller metastatisk sygdom.

   Tidligere behandling skulle have inkluderet en antracyklin og en taxan, medmindre det er kontraindiceret baseret på investigators kriterier. Kemoterapilinje givet som (neo)adjuverende behandling vil blive betragtet som en tidligere behandlingslinje, hvis sygdomsprogression fandt sted inden for 12 måneder efter afslutning af tidligere (neo)adjuverende behandling.

   Bemærk: for fase Ib og fase 2: Sygdomsprogression efter sidste systemisk behandling dokumenteret ved computeriseret tomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Eksklusiv tumormarkørforhøjelse vil ikke blive betragtet som tilstrækkelig til diagnosticering af sygdomsprogression.

   Til POL6326 (balixafortide)-nab-paclitaxel kombination

   • fase Ib: Mindst 1 men ikke mere end 2 tidligere kemoterapi-baserede behandlingslinjer for fremskreden eller metastatisk sygdom.
   • fase 2: Op til 1 tidligere kemoterapi-baseret behandlingslinje for fremskreden eller metastatisk sygdom.

   For begge kombinationer

   • fase Ib: patienter med HR+ status (ER+ og/eller PgR+) skal have været behandlet med mindst én linje af endokrin terapi (eller af den behandlende læge anses for ikke at være en kandidat til endokrin terapi).
   • fase 2: patienter med HR+-status (ER+ og/eller PgR+) skal have været behandlet med mindst én linje af endokrin behandling og CDK4/6-hæmmere (medmindre kontraindiceret eller ikke er tilgængelige).
9. Mindst 21 dage efter afslutningen af ​​enhver tidligere cytotoksisk kemoterapi eller biologisk behandling på tidspunktet for påbegyndelse af POL6326 (balixafortide).
10. Vilje og evne til at give en tumorbiopsi fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi, der ikke tidligere er bestrålet på tidspunktet for inklusion og på tidspunktet for progression (valgfrit) for at udføre eksplorative undersøgelser. Dette tilmeldingskriterium er valgfrit for dosis-eskaleringsdelen af ​​undersøgelsen, men obligatorisk for kohorterne for den endelige dosisudvidelse (MTD/RP2D). Hvis dette ikke er muligt (f.eks. utilgængelig tumor eller emnesikkerhed), kan arkivmetastatiske tumorprøver være acceptable efter aftale med sponsoren.
11. Vilje og evne til at give blodprøver til eksplorative undersøgelser i henhold til undersøgelsesprotokol.
12. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerterapi til grad 1 som bestemt af National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v. 5.0-kriterier (bortset fra alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for en sikkerhedsrisiko for patienten efter Investigators skøn).

13. Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion inden for 28 dage før den første undersøgelsesbehandling på cyklus 1 dag 1, defineret ved følgende:

    • Hæmatologisk: Antal hvide blodlegemer (WBC) > 3,0 x 109/L, absolut neutrofiltal (ANC) > 1,5 x 109/L fase Ib af undersøgelsen, blodpladetal > 100,0 x109/L og hæmoglobin > 9,0 g/dL.
    • Hepatisk: Serumalbumin ≥ 3 g/dL; Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (× ULN) (≤ 3 x ULN i tilfælde af Gilberts sygdom); aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (i tilfælde af levermetastaser ≤ 5 × ULN); alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN i tilfælde af lever- og/eller knoglemetastaser).
    • Renal: kreatininclearance ≥ 40 ml/min baseret på Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighed estimeret for POL6326 (balixafortide).
    • Koagulation: International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre på medicin, der vides at ændre INR og/eller aPTT.

For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge højeffektive svangerskabsforebyggende metoder eller to effektive svangerskabsforebyggende metoder, som defineret i CSP under behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsen behandling, alt efter hvad der er længst, og aftale om at undlade at donere æg i samme periode. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af studiebehandling

Ekskluderingskriterier:

Patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder NOGET af følgende kriterier:

1. Eribulin-baseret kombination: patienter har tidligere fået eribulin.
2. Perifer neuropati > Grad 1.
3. Forudgående strålebehandling til kun sygdomsstedet.
4. Patienter under samtidig lokal strålebehandling til smertekontrol eller livstruende situationer (f.eks. rygmarvskompression).
5. Kendte aktive ukontrollerede eller symptomatiske CNS-metastaser som indikeret af kliniske symptomer, cerebralt ødem og/eller progressiv vækst. Patienter med en historie med CNS-metastaser er kvalificerede, hvis de er blevet endeligt behandlet (f.eks. strålebehandling, stereotaktisk kirurgi) og er klinisk stabile mindst 4 uger efter afslutning af strålebehandling og/eller operation. Stabil er defineret som fravær af nye neurologiske symptomer, fravær af behov for dexamethason eller antikonvulsiva og radiografisk bekræftelse af stabil sygdom (SD). Radiografisk bekræftelse af SD 4 uger efter afslutning af strålebehandling er ikke påkrævet, medmindre det er angivet ved neurologisk undersøgelse.
6. Tilstedeværelse af carcinomatøs meningitis eller leptomeningeal sygdom.
7. Terapeutisk strålebehandling inden for 14 dage (syv dage for palliativ strålebehandling med begrænset felt) før studieindskrivning, eller patienter, der ikke er kommet sig fra strålebehandlingsrelaterede toksiciteter til grad ≤ 1.
8. Anamnese med allergiske reaktioner eller kendt overfølsomhed tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning til POL6326 (balixafortide), eribulin eller nab-paclitaxel eller til rekombinante proteiner eller ethvert hjælpestof indeholdt i lægemiddelformuleringen til POL6326 (balixafortide), eribulin eller nab -paclitaxel.

9. Amning eller graviditet som bestemt ved en serumgraviditetstest (β-HCG) ved screening før administration af POL6326 (balixafortide) og/eller eribulin og/eller nab-paclitaxel. Da β-HCG-overekspression også kan være forhøjet i nogle tumortyper, bør et positivt resultat bekræftes med en valideret alternativ test (f.eks. ultralyd).

   Bemærk: Postmenopausale kvinder skal have været amenorrhoe i ≥ 12 måneder for at blive betragtet som "ikke-fertile". Dette bør dokumenteres passende i patientens sygehistorie. Hyppigere vurderinger kan udføres, hvis det er medicinsk indiceret som bestemt af undersøgelsesstedets Investigator, og disse evalueringer bør registreres i CRF (Case Report Form).

10. Kendt HIV-positivitet på antiretroviral kombinationsterapi.
11. Kongenitalt langt QT-syndrom (LQTS) med korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericia-formlen (QTcF) ≥ 480 ms på basislinje-EKG.
12. Patienter under behandling med lægemidler, der vides at potentielt forlænge QT-intervallet, inklusive klasse Ia og III antiarytmika, vil enten blive overvåget for korrigeret QT (QTc) forlængelse eller udelukket fra deltagelse i forsøget efter den behandlende læges skøn.
13. Enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse.
14. Alvorlig samtidig psykiatrisk sygdom/social situation.
15. Samtidig malignitet eller malignitet inden for fem år efter studieindskrivning med undtagelse af carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom eller stadium I livmoderkræft. For andre kræftformer, der anses for at have en lav risiko for tilbagefald, er diskussion med sponsorens lægemonitor påkrævet.
16. Behandling med godkendt eller afprøvende cancerterapi inden for 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsen.
17. Samtidig deltagelse i andre kliniske forsøg, undtagen andre translationelle undersøgelser.