POL6326 (Balixafortide) Plus Nab-paklitaksel lub Erybulina u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi z ujemnym wynikiem HER2 (POLTER)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjentki w wieku ≥18 lat z histologicznie potwierdzonym inwazyjnym rakiem piersi.
2. Zdolny do zrozumienia i chętny do podpisania zatwierdzonego przez IRB/IEC pisemnego dokumentu świadomej zgody.
3. Miejscowo zaawansowane stadia IIIB/C lub przerzuty w stadium IV według kryteriów American Joint Committee on Cancer (AJCC) (wydanie 8).
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
5. Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni.
6. Przynajmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów RECIST v.1.1.
7. Udokumentowany HER2-ujemny rak piersi w zaawansowanym stadium, z dowolnym statusem ER i PgR. Status HER2-ujemny (immunohistochemiczny (IHC) 0, 1 lub IHC 2+ i ujemny w teście hybrydyzacji in situ (ISH)) w oparciu o miejscowe testy ostatniej analizowanej biopsji.

8. Wcześniejsze terapie:

   Dla kombinacji POL6326 (balixafortyd)-erybulina

   • faza Ib: co najmniej 1, ale nie więcej niż 3 wcześniejsze linie leczenia oparte na chemioterapii w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami.
   • faza 2: co najmniej 1, ale nie więcej niż 2 wcześniejsze linie leczenia oparte na chemioterapii w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami.

   Wcześniejsza terapia powinna obejmować antracyklinę i taksan, o ile nie ma przeciwwskazań na podstawie kryteriów badacza. Linia chemioterapii podana jako leczenie (neo)adiuwantowe będzie uważana za wcześniejszą linię leczenia, jeśli progresja choroby nastąpiła w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu wcześniejszej terapii (neo)adiuwantowej.

   Uwaga: dla fazy Ib i fazy 2: Progresja choroby po ostatniej terapii systemowej udokumentowana tomografią komputerową (CT) lub rezonansem magnetycznym (MRI). Wyłączne podwyższenie poziomu markera nowotworowego nie będzie uważane za wystarczające do rozpoznania progresji choroby.

   Dla kombinacji POL6326 (balixafortyd)-nab-paklitaksel

   • faza Ib: Co najmniej 1, ale nie więcej niż 2 wcześniejsze linie leczenia oparte na chemioterapii w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami.
   • faza 2: do 1 wcześniejszej linii leczenia opartej na chemioterapii zaawansowanej lub przerzutowej choroby.

   Dla obu kombinacji

   • faza Ib: pacjenci ze statusem HR+ (ER+ i/lub PgR+) muszą być leczeni co najmniej jedną linią terapii hormonalnej (lub uznani przez lekarza prowadzącego za niekwalifikujących się do terapii hormonalnej).
   • faza 2: pacjenci ze statusem HR+ (ER+ i/lub PgR+) muszą być leczeni co najmniej jedną linią terapii hormonalnej i inhibitorami CDK4/6 (chyba, że ​​są przeciwwskazane lub niedostępne).
9. Co najmniej 21 dni od zakończenia jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej lub terapii biologicznej w momencie rozpoczęcia POL6326 (balixafortyd).
10. Chęć i możliwość wykonania biopsji guza z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub wycinającej nienapromienianej wcześniej w momencie włączenia iw czasie progresji (opcjonalnie) w celu wykonania badań eksploracyjnych. To kryterium włączenia jest opcjonalne dla części badania polegającej na eskalacji dawki, ale obowiązkowe dla kohort rozszerzania dawki końcowej (MTD/RP2D). Jeśli nie jest to wykonalne (np. niedostępny guz lub obawy dotyczące bezpieczeństwa pacjenta), archiwalne próbki guza z przerzutami mogą być dopuszczalne po uzgodnieniu ze Sponsorem.
11. Chęć i zdolność do dostarczenia próbek krwi do badań rozpoznawczych zgodnie z protokołem badania.
12. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia 1, zgodnie z kryteriami National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v. 5.0 (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności nieuważanych za zagrożenie dla bezpieczeństwa) dla pacjenta według uznania Badacza).

13. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym lekiem w dniu 1. cyklu 1, zdefiniowana w następujący sposób:

    • Hematologiczne: liczba białych krwinek (WBC) > 3,0 x 109/l, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1,5 x 109/l faza Ib badania, liczba płytek krwi > 100,0 x 109/l i stężenie hemoglobiny > 9,0 g/dl.
    • wątroba: albumina w surowicy ≥ 3 g/dl; Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (× GGN) (≤ 3 x GGN w przypadku choroby Gilberta); transaminazy asparaginianowej (AST) i transaminazy alaninowej (ALT) ≤ 3,0 × GGN (w przypadku przerzutów do wątroby ≤ 5 × GGN); fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3,0 × GGN (≤ 5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby i (lub) kości).
    • Nerki: klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta dla POL6326 (balixafortyd).
    • Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że przyjmuje się leki, o których wiadomo, że zmieniają INR i (lub) aPTT.

Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji lub dwóch skutecznych metod antykoncepcji określonych w CSP w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badania leczenia, w zależności od tego, który z tych terminów jest dłuższy, oraz zgodę na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełnią DOWOLNE z poniższych kryteriów:

1. Połączenie oparte na erybulinie: pacjenci otrzymywali wcześniej erybulinę.
2. Neuropatia obwodowa > stopnia 1.
3. Wcześniejsza radioterapia tylko na miejsce choroby.
4. Pacjenci poddawani jednoczesnej miejscowej radioterapii w celu opanowania bólu lub sytuacji zagrażających życiu (np. ucisk rdzenia kręgowego).
5. Znane aktywne, niekontrolowane lub objawowe przerzuty do OUN, na które wskazują objawy kliniczne, obrzęk mózgu i/lub postępujący wzrost. Pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie kwalifikują się, jeśli zostali ostatecznie leczeni (np. radioterapią, chirurgią stereotaktyczną) i są stabilni klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii i/lub zabiegu chirurgicznego. Stabilność definiuje się jako brak nowych objawów neurologicznych, brak potrzeby stosowania deksametazonu lub leków przeciwdrgawkowych oraz radiologiczne potwierdzenie stabilnej choroby (SD). Radiologiczne potwierdzenie SD 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii nie jest wymagane, chyba że jest to wskazane w badaniu neurologicznym.
6. Obecność raka opon mózgowo-rdzeniowych lub choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
7. Terapeutyczna radioterapia w ciągu 14 dni (siedem dni w przypadku radioterapii paliatywnej o ograniczonym polu widzenia) przed włączeniem do badania lub pacjenci, u których toksyczność związana z radioterapią nie powróciła do stopnia ≤ 1.
8. Historia reakcji alergicznych lub znana nadwrażliwość przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do POL6326 (balixafortyd), erybuliny lub nab-paklitakselu lub rekombinowanych białek lub jakiejkolwiek substancji pomocniczej zawartej w preparacie leku POL6326 (balixafortyd), erybulinie lub nab -paklitaksel.

9. Karmienie piersią lub ciąża stwierdzone za pomocą testu ciążowego z surowicy (β-HCG) podczas badania przesiewowego, przed podaniem POL6326 (balixafortyd) i (lub) erybuliny i (lub) nab-paklitakselu. Ponieważ nadekspresja β-HCG może być również podwyższona w niektórych typach nowotworów, pozytywny wynik należy potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu alternatywnego (np. USG).

   Uwaga: kobiety po menopauzie muszą nie miesiączkować przez ≥ 12 miesięcy, aby można je było uznać za „niemogące zajść w ciążę”. Należy to odpowiednio udokumentować w historii choroby pacjenta. Częstsze oceny mogą być przeprowadzane, jeśli istnieją wskazania medyczne, zgodnie z ustaleniami badacza ośrodka badawczego, a oceny te należy odnotować w CRF (formularz opisu przypadku).

10. Znana obecność wirusa HIV podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej.
11. Wrodzony zespół długiego QT (LQTS) ze skorygowanym odstępem QT według wzoru Fridericia (QTcF) ≥ 480 ms w wyjściowym EKG.
12. Pacjenci leczeni lekami, o których wiadomo, że potencjalnie wydłużają odstęp QT, w tym lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III, będą monitorowani pod kątem skorygowanego wydłużenia odstępu QT (QTc) lub wykluczeni z udziału w badaniu, według uznania lekarza prowadzącego.
13. Każdy inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym.
14. Ciężka współistniejąca choroba psychiczna/sytuacja społeczna.
15. Jednoczesny nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu pięciu lat od włączenia do badania, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry lub raka macicy w stadium I. W przypadku innych nowotworów, które uważa się za obarczone niskim ryzykiem nawrotu, wymagana jest dyskusja z Monitorem Medycznym Sponsora.
16. Leczenie zatwierdzoną lub eksperymentalną terapią przeciwnowotworową w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem badania.
17. Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym, z wyjątkiem innych badań translacyjnych.