POL6326 (Balixafortide) Plus Nab-paclitaxel nebo Eribulin u pacientek s HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu (POLTER)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky ve věku ≥18 let s histologicky potvrzeným invazivním karcinomem prsu.
2. Schopnost porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC.
3. Lokálně pokročilá stadia IIIB/C nebo metastatické stadium IV onemocnění podle kritérií American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8. vydání).
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
5. Očekávaná délka života delší než 12 týdnů.
6. Alespoň jedna měřitelná léze na kritérium RECIST v.1.1.
7. Dokumentovaný HER2-negativní karcinom prsu v pokročilém stádiu, s jakýmkoliv stavem ER a PgR. HER2-negativní (imunohistochemický (IHC) 0, 1 nebo IHC 2+ a negativní in situ hybridizačním (ISH) testem) stav založený na lokálním testování na nejnovější analyzované biopsii.

8. Předchozí terapie:

   Pro kombinaci POL6326 (balixafortid)-eribulin

   • fáze Ib: Alespoň 1, ale ne více než 3 předchozí linie léčby pokročilého nebo metastatického onemocnění založené na chemoterapii.
   • fáze 2: Alespoň 1, ale ne více než 2 předchozí linie léčby pokročilého nebo metastatického onemocnění založené na chemoterapii.

   Předchozí léčba by měla zahrnovat antracyklin a taxan, pokud to není kontraindikováno na základě kritérií zkoušejícího. Chemoterapeutická linie podávaná jako (neo)adjuvantní léčba bude považována za předchozí léčbu, pokud dojde k progresi onemocnění během 12 měsíců po dokončení předchozí (neo)adjuvantní léčby.

   Poznámka: pro fázi Ib a fázi 2: Progrese onemocnění po poslední systémové terapii dokumentovaná počítačovou tomografií (CT) nebo zobrazením magnetickou rezonancí (MRI). Exkluzivní zvýšení nádorových markerů nebude považováno za dostatečné pro diagnostiku progrese onemocnění.

   Pro kombinaci POL6326 (balixafortid)-nab-paclitaxel

   • fáze Ib: Alespoň 1, ale ne více než 2 předchozí linie léčby pokročilého nebo metastatického onemocnění založené na chemoterapii.
   • fáze 2: Až 1 předchozí linie léčby pokročilého nebo metastatického onemocnění založená na chemoterapii.

   Pro obě kombinace

   • fáze Ib: pacienti se statusem HR+ (ER+ a/nebo PgR+) musí být léčeni alespoň jednou linií endokrinní terapie (nebo musí být ošetřujícím lékařem považováni za kandidáty na endokrinní terapii).
   • fáze 2: pacienti se stavem HR+ (ER+ a/nebo PgR+) musí být léčeni alespoň jednou linií endokrinní terapie a inhibitory CDK4/6 (pokud nejsou kontraindikovány nebo nejsou dostupné).
9. Nejméně 21 dní od dokončení jakékoli předchozí cytotoxické chemoterapie nebo biologické terapie v době zahájení léčby POL6326 (balixafortid).
10. Ochota a schopnost poskytnout biopsii nádoru z nově získané jádrové nebo excizní biopsie, která nebyla dříve ozářena v době zařazení a v době progrese (volitelné) za účelem provedení exploratorních studií. Toto kritérium pro zařazení je volitelné pro část studie s eskalací dávky, ale povinné pro kohorty s rozšířením konečné dávky (MTD/RP2D). Pokud to není možné (např. nepřístupný nádor nebo obavy o bezpečnost subjektu), mohou být po dohodě se sponzorem přijatelné archivní vzorky metastatického nádoru.
11. Ochota a schopnost poskytnout vzorky krve pro průzkumné studie podle protokolu studie.
12. Vyhodnocení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby na stupeň 1, jak je stanoveno podle kritérií National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v. 5.0 (s výjimkou alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího).

13. Přiměřená hematologická a orgánová funkce během 28 dnů před první léčbou ve studii v cyklu 1, den 1, definovaná následovně:

    • Hematologické: počet bílých krvinek (WBC) > 3,0 x 109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5 x 109/l fáze Ib studie, počet krevních destiček > 100,0 x 109/l a hemoglobin > 9,0 g/dl.
    • Jaterní: Sérový albumin ≥ 3 g/dl; Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normy (× ULN) (≤ 3 x ULN v případě Gilbertovy choroby); aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 3,0 × ULN (v případě jaterních metastáz ≤ 5 × ULN); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN v případě jaterních a/nebo kostních metastáz).
    • Renální: clearance kreatininu ≥ 40 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace pro POL6326 (balixafortid).
    • Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud nejsou podávány léky, o kterých je známo, že mění INR a/nebo aPTT.

Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinovat (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat vysoce účinné antikoncepční metody nebo dvě účinné antikoncepční metody, jak je definováno v CSP, během období léčby a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studie léčba, podle toho, která doba je delší, a souhlas s tím, že se během stejného období zdrží darování vajíček. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením studijní léčby

Kritéria vyloučení:

Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud splní JAKÉKOLI z následujících kritérií:

1. Kombinace na bázi eribulinu: pacienti již dříve dostávali eribulin.
2. Periferní neuropatie > 1. stupeň.
3. Před radioterapií pouze na místo onemocnění.
4. Pacienti pod souběžnou lokální radioterapií pro kontrolu bolesti nebo život ohrožující situace (např. komprese míchy).
5. Známé aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy do CNS indikované klinickými symptomy, mozkovým edémem a/nebo progresivním růstem. Pacienti s anamnézou metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud byli definitivně léčeni (např. radioterapie, stereotaktická chirurgie) a jsou klinicky stabilní alespoň 4 týdny po dokončení radiační terapie a/nebo chirurgického zákroku. Stabilní je definována jako absence nových neurologických symptomů, absence potřeby dexamethasonu nebo antikonvulziv a radiografické potvrzení stabilní nemoci (SD). Radiografické potvrzení SD 4 týdny po ukončení radiační terapie není vyžadováno, pokud to není indikováno neurologickým vyšetřením.
6. Přítomnost karcinomatózní meningitidy nebo leptomeningeálního onemocnění.
7. Terapeutická radiační terapie během 14 dnů (sedm dnů pro paliativní radioterapii s omezeným polem) před zařazením do studie nebo pacienti, kteří se nezotabili z toxicit souvisejících s radioterapií na stupeň ≤ 1.
8. Anamnéza alergických reakcí nebo známá přecitlivělost přisuzovaná sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako POL6326 (balixafortid), eribulin nebo nab-paclitaxel nebo rekombinantním proteinům nebo jakékoli pomocné látce obsažené v lékové formě pro POL6326 (balixafortid), eribulin nebo nab - paklitaxel.

9. Kojení nebo těhotenství podle sérového těhotenského testu (β-HCG) při screeningu před podáním POL6326 (balixafortid) a/nebo eribulinu a/nebo nab-paclitaxelu. Protože nadměrná exprese β-HCG může být u některých typů nádorů také zvýšena, měl by být pozitivní výsledek potvrzen validovaným alternativním testem (např. ultrazvukem).

   Poznámka: Postmenopauzální ženy musí mít amenoreu po dobu ≥ 12 měsíců, aby mohly být považovány za „neplodící“. To by mělo být náležitě zdokumentováno v anamnéze pacienta. Je možné provádět častější hodnocení, pokud je to z lékařského hlediska indikováno, jak určí zkoušející v místě studie, a tato hodnocení by měla být zaznamenána do formuláře CRF (Case Report Form).

10. Známá HIV pozitivita při kombinované antiretrovirové léčbě.
11. Vrozený syndrom dlouhého QT (LQTS) s korigovaným QT intervalem pomocí Fridericia vzorce (QTcF) ≥ 480 ms na výchozím EKG.
12. Pacienti léčení léky, o kterých je známo, že potenciálně prodlužují QT interval, včetně antiarytmik třídy Ia a III, budou podle uvážení ošetřujícího lékaře buď sledováni na korigované prodloužení QT (QTc), nebo budou vyloučeni z účasti ve studii.
13. Jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii.
14. Těžké souběžné psychiatrické onemocnění/sociální situace.
15. Souběžná malignita nebo malignita do pěti let od zařazení do studie s výjimkou karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu dělohy I. stadia. U ostatních druhů rakoviny, u kterých se předpokládá nízké riziko recidivy, je nutná konzultace s lékařským monitorem sponzora.
16. Léčba schválenou nebo testovanou terapií rakoviny během 21 dnů před zahájením studie.
17. Souběžná účast v jiných klinických studiích, kromě jiných translačních studií.