POL6326 (Balixafortide) más Nab-paclitaxel o eribulina en pacientes con cáncer de mama avanzado negativo para HER2 (POLTER)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes mujeres ≥18 años de edad con cáncer de mama invasivo confirmado histológicamente.
2. Capaz de entender y dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por IRB/IEC.
3. Estadios localmente avanzados IIIB/C o enfermedad metastásica en estadio IV según los criterios del American Joint Committee on Cancer (AJCC) (octava edición).
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
5. Esperanza de vida superior a 12 semanas.
6. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST v.1.1.
7. Cáncer de mama HER2 negativo documentado en el entorno avanzado, con cualquier estado de ER y PgR. Estado HER2 negativo (inmunohistoquímica (IHC) 0, 1 o IHC 2+ y negativo mediante la prueba de hibridación in situ (ISH)) según las pruebas locales en la biopsia analizada más reciente.

8. Terapias previas:

   Para combinación POL6326 (balixafortide)-eribulina

   • Fase Ib: Al menos 1 pero no más de 3 líneas previas de tratamiento basado en quimioterapia para enfermedad avanzada o metastásica.
   • fase 2: Al menos 1 pero no más de 2 líneas previas de tratamiento basado en quimioterapia para enfermedad avanzada o metastásica.

   La terapia previa debería haber incluido una antraciclina y un taxano, a menos que esté contraindicado según el criterio del investigador. La línea de quimioterapia administrada como tratamiento (neo)adyuvante se considerará una línea de terapia previa si la progresión de la enfermedad ocurrió dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia (neo)adyuvante anterior.

   Nota: para la fase Ib y la fase 2: Progresión de la enfermedad después de la última terapia sistémica documentada por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN). La elevación exclusiva del marcador tumoral no se considerará suficiente para el diagnóstico de progresión de la enfermedad.

   Para la combinación POL6326 (balixafortide)-nab-paclitaxel

   • Fase Ib: Al menos 1 pero no más de 2 líneas previas de tratamiento basadas en quimioterapia para enfermedad avanzada o metastásica.
   • fase 2: Hasta 1 línea de tratamiento previa basada en quimioterapia para enfermedad avanzada o metastásica.

   Para ambas combinaciones

   • fase Ib: los pacientes con estado HR+ (ER+ y/o PgR+) deben haber sido tratados con al menos una línea de terapia endocrina (o considerados por el médico tratante como no candidatos para la terapia endocrina).
   • fase 2: los pacientes con estado HR+ (ER+ y/o PgR+) deben haber sido tratados con al menos una línea de terapia endocrina e inhibidores de CDK4/6 (a menos que esté contraindicado o no sea accesible).
9. Al menos 21 días desde la finalización de cualquier quimioterapia citotóxica previa o terapia biológica en el momento del inicio de POL6326 (balixafortide).
10. Voluntad y capacidad para proporcionar una biopsia tumoral de una biopsia central o escisional recién obtenida que no haya sido irradiada previamente en el momento de la inclusión y en el momento de la progresión (opcional) para realizar estudios exploratorios. Este criterio de inscripción es opcional para la parte de escalada de dosis del estudio, pero obligatorio para las cohortes de expansión de dosis final (MTD/RP2D). Si esto no es factible (p. ej., tumor inaccesible o problema de seguridad del sujeto), las muestras de tumores metastásicos de archivo pueden ser aceptables después de un acuerdo con el Patrocinador.
11. Voluntad y capacidad para proporcionar muestras de sangre para estudios exploratorios según el protocolo del estudio.
12. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anticancerígena previa al grado 1 según lo determinado por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) v. 5.0 (excepto para la alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador).

13. Función hematológica y orgánica adecuada dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio en el Día 1 del Ciclo 1, definida por lo siguiente:

    • Hematológicos: Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3,0 x 109/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/L fase Ib del estudio, recuento de plaquetas > 100,0 x 109/L y hemoglobina > 9,0 g/dL.
    • Hepático: Albúmina sérica ≥ 3 g/dL; Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (× ULN) (≤ 3 x ULN en el caso de la enfermedad de Gilbert); aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 × ULN (en el caso de metástasis hepáticas ≤ 5 × ULN); fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN en el caso de metástasis hepáticas y/o óseas).
    • Renal: aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault para POL6326 (balixafortide).
    • Coagulación: índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que esté tomando medicamentos que se sabe que alteran el INR y/o el aPTT.

Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos, o dos métodos anticonceptivos efectivos, como se define en el CSP durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del estudio. tratamiento, el que sea más largo, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos durante este mismo período. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

Los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen CUALQUIERA de los siguientes criterios:

1. Combinación basada en eribulina: los pacientes han recibido previamente eribulina.
2. Neuropatía periférica > Grado 1.
3. Radioterapia previa al único sitio de la enfermedad.
4. Pacientes bajo radioterapia local concurrente para el control del dolor o situaciones que amenazan la vida (p. ej., compresión de la médula espinal).
5. Metástasis del SNC activas no controladas o sintomáticas conocidas según lo indicado por síntomas clínicos, edema cerebral y/o crecimiento progresivo. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC son elegibles si recibieron un tratamiento definitivo (p. ej., radioterapia, cirugía estereotáctica) y están clínicamente estables al menos 4 semanas después de completar la radioterapia y/o la cirugía. Estable se define como ausencia de nuevos síntomas neurológicos, ausencia de necesidad de dexametasona o anticonvulsivos y confirmación radiográfica de enfermedad estable (SD). No se requiere confirmación radiográfica de SD 4 semanas después de completar la radioterapia, a menos que lo indique un examen neurológico.
6. Presencia de meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea.
7. Radioterapia terapéutica dentro de los 14 días (siete días para radioterapia paliativa de campo limitado) antes de la inscripción en el estudio, o pacientes que no se han recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia hasta el grado ≤ 1.
8. Antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad conocida atribuida a compuestos de composición química o biológica similar a POL6326 (balixafortide), eribulina o nab-paclitaxel, o a proteínas recombinantes, o a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco para POL6326 (balixafortide), eribulina o nab -paclitaxel.

9. Lactancia o embarazo según lo determinado por una prueba de embarazo en suero (β-HCG) en la selección, antes de la administración de POL6326 (balixafortide) y/o eribulina y/o nab-paclitaxel. Dado que la sobreexpresión de β-HCG también puede estar elevada en algunos tipos de tumores, un resultado positivo debe confirmarse con una prueba alternativa validada (p. ej., ecografía).

   Nota: Las mujeres posmenopáusicas deben haber estado amenorreicas durante ≥ 12 meses para ser consideradas "sin capacidad de procrear". Esto debe documentarse adecuadamente en el historial médico del paciente. Se pueden realizar evaluaciones más frecuentes si está médicamente indicado según lo determine el investigador del sitio de estudio, y estas evaluaciones deben registrarse en el CRF (Formulario de informe de caso).

10. Positividad conocida para el VIH en terapia antirretroviral combinada.
11. Síndrome de QT prolongado congénito (SQTL) con intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 480 ms en el ECG basal.
12. Los pacientes en tratamiento con medicamentos que se sabe que prolongan potencialmente el intervalo QT, incluidos los medicamentos antiarrítmicos de clase Ia y III, serán monitoreados para la prolongación del QT corregido (QTc) o excluidos de la participación en el ensayo, a discreción del médico tratante.
13. Cualquier otra condición médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico.
14. Enfermedad psiquiátrica/situación social grave concurrente.
15. Neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los cinco años posteriores a la inscripción en el estudio, con la excepción de carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma o cáncer de útero en estadio I. Para otros cánceres que se consideran de bajo riesgo de recurrencia, se requiere una discusión con el Monitor Médico del Patrocinador.
16. Tratamiento con terapia contra el cáncer aprobada o en investigación dentro de los 21 días anteriores al inicio del estudio.
17. Participación concurrente en otro ensayo clínico, excepto otros estudios traslacionales.