POL6326 (Balixafortide) plus Nab-paclitaxel of Eribuline bij patiënten met HER2-negatieve borstkanker in een gevorderd stadium (POLTER)

Inclusiecriteria:

1. Vrouwelijke patiënten ≥18 jaar met histologisch bevestigde invasieve borstkanker.
2. In staat om een ​​door de IRB/IEC goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.
3. Lokaal gevorderde stadia IIIB/C of gemetastaseerde ziekte stadium IV volgens criteria van de American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8e editie).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
5. Levensverwachting langer dan 12 weken.
6. Ten minste één meetbare laesie volgens de criteria van RECIST v.1.1.
7. Gedocumenteerde HER2-negatieve borstkanker in de gevorderde setting, met elke ER- en PgR-status. HER2-negatieve (immunohistochemie (IHC) 0, 1 of IHC 2+ en negatief door in situ hybridisatie (ISH) test) status op basis van lokale testen op de meest recent geanalyseerde biopsie.

8. Eerdere therapieën:

   Voor combinatie POL6326 (balixafortide)-eribuline

   • fase Ib: ten minste 1 maar niet meer dan 3 eerdere behandelingslijnen op basis van chemotherapie voor voortgeschreden of gemetastaseerde ziekte.
   • fase 2: ten minste 1 maar niet meer dan 2 eerdere op chemotherapie gebaseerde behandelingslijnen voor voortgeschreden of gemetastaseerde ziekte.

   Voorafgaande therapie had een anthracycline en een taxaan moeten omvatten, tenzij gecontra-indiceerd op basis van de criteria van de onderzoeker. Chemotherapielijn gegeven als (neo)adjuvante behandeling wordt beschouwd als een eerdere lijn van therapie als ziekteprogressie optrad binnen 12 maanden na voltooiing van eerdere (neo)adjuvante therapie.

   Opmerking: voor fase Ib en fase 2: ziekteprogressie na laatste systemische therapie gedocumenteerd door computertomografie (CT) scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). Exclusieve verhoging van de tumormarker wordt niet als voldoende beschouwd voor de diagnose van ziekteprogressie.

   Voor combinatie POL6326 (balixafortide)-nab-paclitaxel

   • fase Ib: ten minste 1 maar niet meer dan 2 eerdere behandelingslijnen op basis van chemotherapie voor voortgeschreden of gemetastaseerde ziekte.
   • fase 2: tot 1 eerdere op chemotherapie gebaseerde behandelingslijn voor voortgeschreden of gemetastaseerde ziekte.

   Voor beide combinaties

   • fase Ib: patiënten met HR+ status (ER+ en/of PgR+) moeten zijn behandeld met ten minste één lijn van endocriene therapie (of door de behandelend arts worden beschouwd als niet in aanmerking komend voor endocriene therapie).
   • fase 2: patiënten met HR+ status (ER+ en/of PgR+) moeten zijn behandeld met ten minste één lijn van endocriene therapie en CDK4/6-remmers (tenzij gecontra-indiceerd of niet toegankelijk).
9. Ten minste 21 dagen na voltooiing van eerdere cytotoxische chemotherapie of biologische therapie op het moment van aanvang van POL6326 (balixafortide).
10. Bereidheid en mogelijkheid om een ​​tumorbiopsie te geven van een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie die niet eerder is bestraald op het moment van opname en op het moment van progressie (optioneel) om verkennende studies uit te voeren. Dit inschrijvingscriterium is optioneel voor het dosisescalatiegedeelte van het onderzoek, maar verplicht voor de laatste dosisexpansiecohorten (MTD/RP2D). Als dit niet haalbaar is (bijv. ontoegankelijke tumor of bezorgdheid over de veiligheid van de proefpersoon), kunnen gearchiveerde gemetastaseerde tumormonsters acceptabel zijn na overeenstemming met de sponsor.
11. Bereidheid en mogelijkheid om bloedmonsters te verstrekken voor verkennende onderzoeken volgens het onderzoeksprotocol.
12. Herstel van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie tot graad 1 zoals bepaald door de criteria van het National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v. 5.0 (behalve voor alopecia of andere toxiciteiten die niet als een veiligheidsrisico worden beschouwd) voor de patiënt naar goeddunken van de onderzoeker).

13. Adequate hematologische en orgaanfunctie binnen 28 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling op cyclus 1 dag 1, gedefinieerd door het volgende:

    • Hematologisch: aantal witte bloedcellen (WBC) > 3,0 x 109/l, absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5 x 109/l fase Ib van het onderzoek, aantal bloedplaatjes > 100,0 x109/l en hemoglobine > 9,0 g/dl.
    • Lever: serumalbumine ≥ 3 g/dl; Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (× ULN) (≤ 3 x ULN in het geval van de ziekte van Gilbert); aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 3,0 × ULN (bij levermetastasen ≤ 5 × ULN); alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN in het geval van lever- en/of botmetastasen).
    • Nier: creatinineklaring ≥ 40 ml/min gebaseerd op Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting voor POL6326 (balixafortide).
    • Coagulatie: Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij medicatie waarvan bekend is dat deze de INR en/of aPTT verandert.

Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, of twee effectieve anticonceptiemethoden, zoals gedefinieerd in de CSP tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoek behandeling, welke langer is, en de overeenkomst om gedurende dezelfde periode geen eicellen te doneren. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben

Uitsluitingscriteria:

Patiënten worden uitgesloten van het onderzoek als ze voldoen aan EEN van de volgende criteria:

1. Combinatie op basis van eribuline: patiënten hebben eerder eribuline gekregen.
2. Perifere neuropathie > Graad 1.
3. Voorafgaande radiotherapie op de enige plaats van de ziekte.
4. Patiënten die gelijktijdig lokale radiotherapie ondergaan voor pijnbeheersing of levensbedreigende situaties (bijv. compressie van het ruggenmerg).
5. Bekende actieve ongecontroleerde of symptomatische CZS-metastasen zoals aangegeven door klinische symptomen, hersenoedeem en/of progressieve groei. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen komen in aanmerking als ze definitief zijn behandeld (bijv. radiotherapie, stereotactische chirurgie) en klinisch stabiel zijn ten minste 4 weken na voltooiing van radiotherapie en/of chirurgie. Stabiel wordt gedefinieerd als afwezigheid van nieuwe neurologische symptomen, afwezigheid van behoefte aan dexamethason of anticonvulsiva en radiografische bevestiging van stabiele ziekte (SD). Radiografische bevestiging van SD 4 weken na voltooiing van radiotherapie is niet vereist, tenzij aangegeven door neurologisch onderzoek.
6. Aanwezigheid van carcinomateuze meningitis of leptomeningeale ziekte.
7. Therapeutische radiotherapie binnen 14 dagen (zeven dagen voor palliatieve radiotherapie met een beperkt veld) voorafgaand aan de studie-inschrijving, of patiënten die niet hersteld zijn van radiotherapie-gerelateerde toxiciteiten tot graad ≤ 1.
8. Geschiedenis van allergische reacties of bekende overgevoeligheid toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als POL6326 (balixafortide), eribuline of nab-paclitaxel, of aan recombinante eiwitten, of een hulpstof in de geneesmiddelformulering voor POL6326 (balixafortide), eribuline of nab -paclitaxel.

9. Borstvoeding of zwangerschap zoals bepaald door een serumzwangerschapstest (β-HCG) bij screening, voorafgaand aan de toediening van POL6326 (balixafortide) en/of eribuline en/of nab-paclitaxel. Aangezien β-HCG-overexpressie ook verhoogd kan zijn bij sommige tumortypes, moet een positief resultaat worden bevestigd met een gevalideerde alternatieve test (bijv. echografie).

   Opmerking: Postmenopauzale vrouwen moeten ≥ 12 maanden amenorroe zijn om als "niet-vruchtbaar" te worden beschouwd. Dit moet op passende wijze worden gedocumenteerd in de medische geschiedenis van de patiënt. Frequentere beoordelingen kunnen worden uitgevoerd als dit medisch geïndiceerd is, zoals bepaald door de onderzoeker van de onderzoekslocatie, en deze beoordelingen moeten worden vastgelegd in het CRF (Case Report Form).

10. Bekende hiv-positiviteit bij antiretrovirale combinatietherapie.
11. Congenitaal lang QT-syndroom (LQTS) met gecorrigeerd QT-interval met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) ≥ 480 ms op baseline ECG.
12. Patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze mogelijk het QT-interval verlengen, inclusief klasse Ia en III anti-aritmica, zullen worden gecontroleerd op gecorrigeerde QT (QTc)-verlenging of worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek, naar goeddunken van de behandelend arts.
13. Elke andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie.
14. Ernstige gelijktijdige psychiatrische ziekte/sociale situatie.
15. Gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen vijf jaar na inschrijving in het onderzoek, met uitzondering van carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom of stadium I baarmoederkanker. Voor andere kankers waarvan wordt aangenomen dat ze een laag risico op herhaling hebben, is overleg met de medische monitor van de sponsor vereist.
16. Behandeling met goedgekeurde of experimentele kankertherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan de start van de studie.
17. Gelijktijdige deelname aan andere klinische onderzoeken, met uitzondering van andere translationele studies.