POL6326 (Balixafortide) mais Nab-paclitaxel ou eribulina em pacientes com câncer de mama avançado HER2-negativo (POLTER)

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo feminino ≥18 anos de idade com câncer de mama invasivo confirmado histologicamente.
2. Capaz de entender e disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB/IEC.
3. Doença localmente avançada em estágio IIIB/C ou metastática em estágio IV pelos critérios do American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8ª edição).
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
5. Expectativa de vida superior a 12 semanas.
6. Pelo menos uma lesão mensurável por critério RECIST v.1.1.
7. Câncer de mama HER2-negativo documentado em situação avançada, com qualquer status de ER e PgR. HER2-negativo (imuno-histoquímica (IHC) 0, 1 ou IHC 2+ e negativo pelo teste de hibridização in situ (ISH)) com base em testes locais na biópsia analisada mais recente.

8. Terapias anteriores:

   Para combinação POL6326 (balixafortida)-eribulina

   • Fase Ib: Pelo menos 1, mas não mais do que 3 linhas anteriores de tratamento baseado em quimioterapia para doença avançada ou metastática.
   • fase 2: Pelo menos 1, mas não mais do que 2 linhas anteriores de tratamento baseado em quimioterapia para doença avançada ou metastática.

   A terapia anterior deveria incluir uma antraciclina e um taxano, a menos que contraindicado com base nos critérios do investigador. A linha de quimioterapia administrada como tratamento (neo)adjuvante será considerada uma linha de terapia anterior se a progressão da doença ocorrer dentro de 12 meses após a conclusão da terapia (neo)adjuvante anterior.

   Nota: para fase Ib e fase 2: Progressão da doença após a última terapia sistêmica documentada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI). A elevação exclusiva do marcador tumoral não será considerada suficiente para o diagnóstico de progressão da doença.

   Para a combinação POL6326 (balixafortida)-nab-paclitaxel

   • fase Ib: Pelo menos 1, mas não mais do que 2 linhas anteriores de tratamento baseado em quimioterapia para doença avançada ou metastática.
   • fase 2: Até 1 linha anterior de tratamento baseado em quimioterapia para doença avançada ou metastática.

   Para ambas as combinações

   • fase Ib: pacientes com status HR+ (ER+ e/ou PgR+) devem ter sido tratados com pelo menos uma linha de terapia endócrina (ou considerados pelo médico assistente como não candidatos à terapia endócrina).
   • fase 2: pacientes com status HR+ (ER+ e/ou PgR+) devem ter sido tratados com pelo menos uma linha de terapia endócrina e inibidores de CDK4/6 (a menos que contraindicados ou não acessíveis).
9. Pelo menos 21 dias após a conclusão de qualquer quimioterapia citotóxica anterior ou terapia biológica no momento do início de POL6326 (balixafortida).
10. Vontade e capacidade de fornecer uma biópsia tumoral de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional não previamente irradiada no momento da inclusão e no momento da progressão (opcional) para realizar estudos exploratórios. Este critério de inscrição é opcional para a parte de escalonamento de dose do estudo, mas obrigatório para as coortes de expansão de dose final (MTD/RP2D). Se isso não for viável (por exemplo, tumor inacessível ou preocupação com a segurança do paciente), amostras de tumor metastático de arquivo podem ser aceitáveis ​​após acordo com o Patrocinador.
11. Vontade e capacidade de fornecer amostras de sangue para estudos exploratórios de acordo com o protocolo do estudo.
12. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anti-câncer anterior para o grau 1, conforme determinado pelo National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v. 5.0 critérios (exceto para alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador).

13. Função hematológica e orgânica adequada dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo no Ciclo 1, Dia 1, definido pelo seguinte:

    • Hematológicos: Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3,0 x 109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,5 x 109/L fase Ib do estudo, contagem de plaquetas > 100,0 x109/L e hemoglobina > 9,0 g/dL.
    • Hepático: Albumina sérica ≥ 3 g/dL; Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (× LSN) (≤ 3 x LSN no caso de doença de Gilbert); aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 × LSN (no caso de metástases hepáticas ≤ 5 × LSN); fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3,0 × LSN (≤ 5 × LSN no caso de metástases hepáticas e/ou ósseas).
    • Renal: depuração de creatinina ≥ 40 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault para POL6326 (balixafortida).
    • Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que sob medicação conhecida por alterar INR e/ou aPTT.

Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos altamente eficazes, ou dois métodos contraceptivos eficazes, conforme definido no CSP durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do estudo tratamento, o que for mais longo, e concordância em não doar óvulos nesse mesmo período. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

Os pacientes serão excluídos do estudo se atenderem a QUALQUER um dos seguintes critérios:

1. Combinação à base de eribulina: os doentes receberam eribulina anteriormente.
2. Neuropatia periférica > Grau 1.
3. Radioterapia prévia apenas no local da doença.
4. Pacientes sob radioterapia local concomitante para controle da dor ou situações de risco de vida (por exemplo, compressão da medula espinhal).
5. Metástases SNC ativas não controladas ou sintomáticas conhecidas, indicadas por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo. Pacientes com histórico de metástases no SNC são elegíveis se tiverem sido tratados definitivamente (por exemplo, radioterapia, cirurgia estereotáxica) e estiverem clinicamente estáveis ​​pelo menos 4 semanas após o término da radioterapia e/ou cirurgia. Estável é definido como ausência de novos sintomas neurológicos, ausência de necessidade de dexametasona ou anticonvulsivantes e confirmação radiográfica de doença estável (DS). A confirmação radiográfica de SD 4 semanas após o término da radioterapia não é necessária, a menos que indicada por exame neurológico.
6. Presença de meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea.
7. Radioterapia terapêutica dentro de 14 dias (sete dias para radioterapia paliativa de campo limitado) antes da inscrição no estudo, ou pacientes que não se recuperaram de toxicidades relacionadas à radioterapia para grau ≤ 1.
8. História de reações alérgicas ou hipersensibilidade conhecida atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante a POL6326 (balixafortida), eribulina ou nab-paclitaxel, ou a proteínas recombinantes ou a qualquer excipiente contido na formulação do medicamento para POL6326 (balixafortida), eribulina ou nab -paclitaxel.

9. Amamentação ou gravidez conforme determinado por um teste de gravidez sérico (β-HCG) na triagem, antes da administração de POL6326 (balixafortida) e/ou eribulina e/ou nab-paclitaxel. Como a superexpressão de β-HCG também pode estar elevada em alguns tipos de tumor, um resultado positivo deve ser confirmado com um teste alternativo validado (por exemplo, ultrassom).

   Nota: As mulheres pós-menopáusicas devem ter estado amenorreicas por ≥ 12 meses para serem consideradas "sem potencial para engravidar". Isso deve ser documentado adequadamente no histórico médico do paciente. Avaliações mais frequentes podem ser realizadas se indicado clinicamente, conforme determinado pelo investigador do local do estudo, e essas avaliações devem ser registradas no CRF (Formulário de Relato de Caso).

10. Positividade conhecida para HIV em terapia antirretroviral combinada.
11. Síndrome do QT longo congênito (LQTS) com intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 480 ms no ECG basal.
12. Os pacientes sob tratamento com medicamentos conhecidos por prolongar potencialmente o intervalo QT, incluindo medicamentos antiarrítmicos de classe Ia e III, serão monitorados quanto ao prolongamento do QT corrigido (QTc) ou excluídos da participação no estudo, a critério do médico assistente.
13. Qualquer outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico.
14. Doença psiquiátrica grave concomitante/situação social.
15. Malignidade concomitante ou malignidade dentro de cinco anos da inscrição no estudo, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma ou câncer uterino estágio I. Para outros tipos de câncer considerados de baixo risco de recorrência, é necessária uma discussão com o Monitor Médico do Patrocinador.
16. Tratamento com terapia de câncer aprovada ou em investigação dentro de 21 dias antes do início do estudo.
17. Participação concomitante em outro ensaio clínico, exceto outros estudos translacionais.