POL6326 (Balixafortide) plus Nab-Paclitaxel oder Eribulin bei Patientinnen mit HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs (POLTER)

Einschlusskriterien:

1. Patientinnen ≥ 18 Jahre mit histologisch bestätigtem invasivem Brustkrebs.
2. Kann ein vom IRB/IEC genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument verstehen und ist bereit, dieses zu unterzeichnen.
3. Lokal fortgeschrittenes Stadium IIIB/C oder metastasierendes Stadium IV gemäß den Kriterien des American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8. Ausgabe).
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
5. Lebenserwartung über 12 Wochen.
6. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den Kriterien von RECIST v.1.1.
7. Dokumentierter HER2-negativer Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium mit beliebigem ER- und PgR-Status. HER2-negativer (Immunhistochemie (IHC) 0, 1 oder IHC 2+ und negativer In-situ-Hybridisierungstest (ISH)) Status basierend auf lokalen Tests der letzten analysierten Biopsie.

8. Bisherige Therapien:

   Für POL6326 (Balixafortide)-Eribulin-Kombination

   • Phase Ib: Mindestens 1, aber nicht mehr als 3 vorherige Chemotherapie-basierte Behandlungslinien für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen.
   • Phase 2: Mindestens 1, aber nicht mehr als 2 vorherige Chemotherapie-basierte Behandlungslinien für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen.

   Die vorherige Therapie sollte ein Anthracyclin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, dies ist aufgrund der Kriterien des Prüfarztes kontraindiziert. Eine Chemotherapielinie, die als (neo)adjuvante Behandlung verabreicht wird, wird als vorherige Therapielinie angesehen, wenn eine Krankheitsprogression innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der vorherigen (neo)adjuvanten Therapie aufgetreten ist.

   Hinweis: für Phase Ib und Phase 2: Krankheitsprogression nach letzter systemischer Therapie dokumentiert durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT). Eine ausschließliche Erhöhung der Tumormarker wird für die Diagnose einer Krankheitsprogression nicht als ausreichend angesehen.

   Für POL6326 (Balixafortide)-nab-Paclitaxel-Kombination

   • Phase Ib: Mindestens 1, aber nicht mehr als 2 vorherige Chemotherapie-basierte Behandlungslinien für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen.
   • Phase 2: Bis zu 1 vorherige Chemotherapie-basierte Behandlungslinie für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen.

   Für beide Kombinationen

   • Phase Ib: Patienten mit HR+-Status (ER+ und/oder PgR+) müssen mit mindestens einer endokrinen Therapielinie behandelt worden sein (oder vom behandelnden Arzt als kein Kandidat für eine endokrine Therapie angesehen werden).
   • Phase 2: Patienten mit HR+-Status (ER+ und/oder PgR+) müssen mit mindestens einer Reihe endokriner Therapien und CDK4/6-Inhibitoren behandelt worden sein (sofern nicht kontraindiziert oder nicht zugänglich).
9. Mindestens 21 Tage nach Abschluss einer früheren zytotoxischen Chemotherapie oder biologischen Therapie zum Zeitpunkt der Einleitung von POL6326 (Balixafortide).
10. Bereitschaft und Fähigkeit, eine Tumorbiopsie aus einer neu gewonnenen Stanz- oder Exzisionsbiopsie zu erstellen, die zum Zeitpunkt des Einschlusses und zum Zeitpunkt der Progression (optional) nicht zuvor bestrahlt wurde, um explorative Studien durchzuführen. Dieses Aufnahmekriterium ist für den Dosiseskalationsteil der Studie optional, aber obligatorisch für die endgültige Dosiserweiterungskohorte (MTD/RP2D). Wenn dies nicht machbar ist (z. B. unzugänglicher Tumor oder Sicherheitsbedenken des Patienten), können archivierte metastatische Tumorproben nach Vereinbarung mit dem Sponsor akzeptabel sein.
11. Bereitschaft und Fähigkeit, Blutproben für explorative Studien gemäß Studienprotokoll bereitzustellen.
12. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie auf Grad 1 gemäß den Kriterien des National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v. 5.0 (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden). für den Patienten nach Ermessen des Prüfers).

13. Angemessene hämatologische und Organfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung an Tag 1 von Zyklus 1, definiert durch Folgendes:

    • Hämatologisch: Leukozytenzahl (WBC) > 3,0 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 109/l Phase Ib der Studie, Thrombozytenzahl > 100,0 x 109/l und Hämoglobin > 9,0 g/dl.
    • Leber: Serumalbumin ≥ 3 g/dl; Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (× ULN) (≤ 3 x ULN im Fall von Gilbert-Krankheit); Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (bei Lebermetastasen ≤ 5 × ULN); alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN bei Leber- und/oder Knochenmetastasen).
    • Nieren: Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault für POL6326 (Balixafortide).
    • Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, es werden Medikamente verabreicht, von denen bekannt ist, dass sie INR und/oder aPTT verändern.

Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden oder zweier wirksamer Verhütungsmethoden, wie im CSP definiert, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Studie Behandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, und Zustimmung, während dieser Zeit keine Eizellen zu spenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben

Ausschlusskriterien:

Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie EINES der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Eribulin-basierte Kombination: Patienten haben zuvor Eribulin erhalten.
2. Periphere Neuropathie > Grad 1.
3. Vorherige Strahlentherapie nur am Ort der Erkrankung.
4. Patienten unter gleichzeitiger lokaler Strahlentherapie zur Schmerzkontrolle oder in lebensbedrohlichen Situationen (z. B. Kompression des Rückenmarks).
5. Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische ZNS-Metastasen, wie durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum angezeigt. Patienten mit ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, wenn sie endgültig behandelt wurden (z. B. Strahlentherapie, stereotaktische Operation) und mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und/oder Operation klinisch stabil sind. Stabil ist definiert als das Fehlen neuer neurologischer Symptome, das Fehlen von Dexamethason oder Antikonvulsiva und die röntgenologische Bestätigung einer stabilen Erkrankung (SD). Eine röntgenologische Bestätigung der SD 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie ist nicht erforderlich, es sei denn, dies wird durch eine neurologische Untersuchung angezeigt.
6. Vorliegen einer karzinomatösen Meningitis oder leptomeningealen Erkrankung.
7. Therapeutische Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen (sieben Tage für palliative Strahlentherapie mit begrenztem Feld) vor Studieneinschluss oder Patienten, die sich von strahlentherapiebedingten Toxizitäten nicht auf Grad ≤ 1 erholt haben.
8. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder bekannter Überempfindlichkeit aufgrund von Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie POL6326 (Balixafortide), Eribulin oder nab-Paclitaxel oder rekombinanten Proteinen oder einem Hilfsstoff, der in der Arzneimittelformulierung für POL6326 (Balixafortide), Eribulin oder nab enthalten ist -Paclitaxel.

9. Stillen oder Schwangerschaft, bestimmt durch einen Serum-Schwangerschaftstest (β-HCG) beim Screening vor der Verabreichung von POL6326 (Balixafortide) und/oder Eribulin und/oder nab-Paclitaxel. Da die β-HCG-Überexpression auch bei einigen Tumorarten erhöht sein kann, sollte ein positives Ergebnis mit einem validierten alternativen Test (z. B. Ultraschall) bestätigt werden.

   Hinweis: Postmenopausale Frauen müssen seit ≥ 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als „nicht gebärfähig“ zu gelten. Dies sollte in geeigneter Weise in der Krankengeschichte des Patienten dokumentiert werden. Häufigere Bewertungen können durchgeführt werden, wenn dies medizinisch indiziert ist, wie vom Prüfer des Studienzentrums festgelegt, und diese Bewertungen sollten im CRF (Fallberichtsformular) aufgezeichnet werden.

10. Bekannte HIV-Positivität unter antiretroviraler Kombinationstherapie.
11. Angeborenes langes QT-Syndrom (LQTS) mit korrigiertem QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 480 ms im Ausgangs-EKG.
12. Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall potenziell verlängern, einschließlich Antiarrhythmika der Klassen Ia und III, werden nach Ermessen des behandelnden Arztes entweder auf eine korrigierte QT (QTc)-Verlängerung überwacht oder von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
13. AJeder andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren würde.
14. Schwere begleitende psychiatrische Erkrankung/soziale Situation.
15. Gleichzeitige Malignität oder Malignität innerhalb von fünf Jahren nach Studieneinschluss mit Ausnahme von Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom oder Gebärmutterkrebs im Stadium I. Bei anderen Krebsarten, bei denen ein geringes Rezidivrisiko angenommen wird, ist eine Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors erforderlich.
16. Behandlung mit einer zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapie innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studie.
17. Gleichzeitige Teilnahme an anderen klinischen Studien, außer anderen translationalen Studien.