POL6326 (Balixafortide) più Nab-paclitaxel o eribulina in pazienti con carcinoma mammario avanzato HER2-negativo (POLTER)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso femminile di età ≥18 anni con carcinoma mammario invasivo confermato istologicamente.
2. In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC.
3. Stadi localmente avanzati IIIB/C o malattia metastatica in stadio IV secondo i criteri dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) (8a edizione).
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
5. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
6. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v.1.1.
7. Carcinoma mammario HER2-negativo documentato in ambito avanzato, con qualsiasi stato ER e PgR. HER2-negativo (immunoistochimica (IHC) 0, 1 o IHC 2+ e negativo al test di ibridazione in situ (ISH)) basato su test locali sulla biopsia analizzata più recente.

8. Terapie precedenti:

   Per la combinazione POL6326 (balixafortide)-eribulina

   • fase Ib: almeno 1 ma non più di 3 precedenti linee di trattamento basate sulla chemioterapia per malattia avanzata o metastatica.
   • fase 2: almeno 1 ma non più di 2 precedenti linee di trattamento basate sulla chemioterapia per malattia avanzata o metastatica.

   La terapia precedente avrebbe dovuto includere un'antraciclina e un taxano, a meno che non fosse controindicato in base ai criteri dello sperimentatore. La linea di chemioterapia somministrata come trattamento (neo)adiuvante sarà considerata una linea di terapia precedente se la progressione della malattia si è verificata entro 12 mesi dal completamento della precedente terapia (neo)adiuvante.

   Nota: per la fase Ib e la fase 2: progressione della malattia dopo l'ultima terapia sistemica documentata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI). L'elevazione esclusiva del marcatore tumorale non sarà considerata sufficiente per la diagnosi della progressione della malattia.

   Per la combinazione POL6326 (balixafortide)-nab-paclitaxel

   • fase Ib: almeno 1 ma non più di 2 precedenti linee di trattamento basate sulla chemioterapia per malattia avanzata o metastatica.
   • fase 2: fino a 1 precedente linea di trattamento basata sulla chemioterapia per malattia avanzata o metastatica.

   Per entrambe le combinazioni

   • fase Ib: i pazienti con stato HR+ (ER+ e/o PgR+) devono essere stati trattati con almeno una linea di terapia endocrina (o considerati dal medico curante non candidati alla terapia endocrina).
   • fase 2: i pazienti con stato HR+ (ER+ e/o PgR+) devono essere stati trattati con almeno una linea di terapia endocrina e inibitori CDK4/6 (salvo controindicazioni o non accessibili).
9. Almeno 21 giorni dal completamento di qualsiasi precedente chemioterapia citotossica o terapia biologica al momento dell'inizio di POL6326 (balixafortide).
10. Disponibilità e capacità di fornire una biopsia tumorale da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale non precedentemente irradiata al momento dell'inclusione e al momento della progressione (facoltativo) al fine di eseguire studi esplorativi. Questo criterio di iscrizione è facoltativo per la parte di aumento della dose dello studio, ma obbligatorio per le coorti di espansione della dose finale (MTD/RP2D). Se ciò non è fattibile (ad esempio, tumore inaccessibile o preoccupazione per la sicurezza del soggetto), i campioni di tumore metastatico archiviati potrebbero essere accettabili previo accordo con lo Sponsor.
11. Disponibilità e capacità di fornire campioni di sangue per studi esplorativi come da protocollo di studio.
12. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale al grado 1 come determinato dai criteri del National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v. 5.0 (ad eccezione dell'alopecia o di altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza per il paziente a discrezione dello sperimentatore).

13. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio al Giorno 1 del Ciclo 1, definita come segue:

    • Ematologico: conta leucocitaria (WBC) > 3,0 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5 x 109/L fase Ib dello studio, conta piastrinica > 100,0 x109/L ed emoglobina > 9,0 g/dL.
    • Epatico: albumina sierica ≥ 3 g/dL; Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (× ULN) (≤ 3 x ULN nel caso della malattia di Gilbert); aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN (in caso di metastasi epatiche ≤ 5 × ULN); fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5 × ULN in caso di metastasi epatiche e/o ossee).
    • Renale: clearance della creatinina ≥ 40 ml/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault per POL6326 (balixafortide).
    • Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che non si assumano farmaci noti per alterare l'INR e/o l'aPTT.

Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci, o due metodi contraccettivi efficaci, come definito nel CSP durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose dello studio trattamento, qualunque sia il più lungo, e accordo per astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano QUALSIASI dei seguenti criteri:

1. Combinazione a base di eribulina: i pazienti hanno ricevuto in precedenza eribulina.
2. Neuropatia periferica > Grado 1.
3. Precedente radioterapia al solo sito della malattia.
4. Pazienti sottoposti a radioterapia locale concomitante per il controllo del dolore o situazioni di pericolo di vita (ad es. Compressione del midollo spinale).
5. Metastasi del SNC attive non controllate o sintomatiche note come indicato da sintomi clinici, edema cerebrale e/o crescita progressiva. I pazienti con una storia di metastasi del SNC sono idonei se sono stati trattati in modo definitivo (ad es. Radioterapia, chirurgia stereotassica) e sono clinicamente stabili almeno 4 settimane dopo il completamento della radioterapia e/o dell'intervento chirurgico. Stabile è definita come assenza di nuovi sintomi neurologici, assenza di necessità di desametasone o anticonvulsivanti e conferma radiografica di malattia stabile (DS). La conferma radiografica della SD 4 settimane dopo il completamento della radioterapia non è richiesta a meno che non sia indicata da un esame neurologico.
6. Presenza di meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea.
7. Radioterapia terapeutica entro 14 giorni (sette giorni per la radioterapia palliativa a campo limitato) prima dell'arruolamento nello studio o pazienti che non si sono ripresi dalle tossicità correlate alla radioterapia al grado ≤ 1.
8. Storia di reazioni allergiche o nota ipersensibilità attribuita a composti di composizione chimica o biologica simile a POL6326 (balixafortide), eribulina o nab-paclitaxel, o a proteine ​​ricombinanti, o qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco per POL6326 (balixafortide), eribulina o nab -paclitaxel.

9. Allattamento o gravidanza come determinato da un test di gravidanza su siero (β-HCG) allo screening, prima della somministrazione di POL6326 (balixafortide) e/o eribulina e/o nab-paclitaxel. Poiché anche la sovraespressione di β-HCG può essere elevata in alcuni tipi di tumore, un risultato positivo deve essere confermato con un test alternativo convalidato (ad es. ecografia).

   Nota: le donne in postmenopausa devono essere state amenorroiche per ≥ 12 mesi per essere considerate "potenzialmente non fertili". Questo dovrebbe essere documentato in modo appropriato nella storia medica del paziente. Valutazioni più frequenti possono essere eseguite se indicato dal punto di vista medico, come stabilito dallo sperimentatore del centro di studio, e queste valutazioni devono essere registrate nel CRF (Case Report Form).

10. Positività HIV nota in terapia antiretrovirale di combinazione.
11. Sindrome congenita del QT lungo (LQTS) con intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 480 ms all'ECG basale.
12. I pazienti in trattamento con farmaci noti per prolungare potenzialmente l'intervallo QT, compresi i farmaci antiaritmici di classe Ia e III, saranno monitorati per il prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) o esclusi dalla partecipazione allo studio, a discrezione del medico curante.
13. Qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico.
14. Grave malattia psichiatrica concomitante/situazione sociale.
15. Tumore maligno concomitante o tumore maligno entro cinque anni dall'arruolamento nello studio ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma uterino in stadio I. Per altri tumori considerati a basso rischio di recidiva, è necessaria la discussione con il Medical Monitor dello Sponsor.
16. - Trattamento con terapia antitumorale approvata o sperimentale entro 21 giorni prima dell'inizio dello studio.
17. Partecipazione concomitante ad altri studi clinici, ad eccezione di altri studi traslazionali.