POL6326 (баликсафортид) плюс наб-паклитаксел или эрибулин у пациентов с HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы (POLTER)

Критерии включения:

1. Пациентки женского пола в возрасте ≥18 лет с гистологически подтвержденным инвазивным раком молочной железы.
2. Способен понимать и готов подписать письменный документ информированного согласия, одобренный IRB/IEC.
3. Местно-распространенная стадия IIIB/C или метастатическая стадия IV заболевания по критериям Американского объединенного комитета по раку (AJCC) (8-е издание).
4. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
5. Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.
6. По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST v.1.1.
7. Документально подтвержденный HER2-отрицательный рак молочной железы на поздних стадиях с любым статусом ER и PgR. HER2-отрицательный (иммуногистохимический (IHC) 0, 1 или IHC 2+ и отрицательный по тесту гибридизации in situ (ISH)) статус на основе местного тестирования самой последней проанализированной биопсии.

8. Предшествующая терапия:

   Для комбинации POL6326 (баликсафортид)-эрибулин

   • фаза Ib: не менее 1, но не более 3 предшествующих химиотерапевтических линий лечения распространенного или метастатического заболевания.
   • фаза 2: по крайней мере 1, но не более 2 предшествующих линий химиотерапии для запущенного или метастатического заболевания.

   Предшествующая терапия должна включать антрациклин и таксан, если это не противопоказано на основании критериев исследователя. Линия химиотерапии, назначенная в качестве (нео)адъювантной терапии, будет считаться предшествующей линией терапии, если прогрессирование заболевания произошло в течение 12 месяцев после завершения предшествующей (нео)адъювантной терапии.

   Примечание: для фазы Ib и фазы 2: прогрессирование заболевания после последней системной терапии, подтвержденное компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ). Исключительное повышение онкомаркера не будет считаться достаточным для диагностики прогрессирования заболевания.

   Для комбинации POL6326 (баликсафортид)-наб-паклитаксел

   • фаза Ib: по крайней мере 1, но не более 2 предшествующих линий химиотерапии для прогрессирующего или метастатического заболевания.
   • фаза 2: до 1 предшествующей химиотерапевтической линии лечения распространенного или метастатического заболевания.

   Для обеих комбинаций

   • фаза Ib: пациенты со статусом HR+ (ER+ и/или PgR+) должны пройти по крайней мере одну линию эндокринной терапии (или рассматриваться лечащим врачом как кандидаты на эндокринную терапию).
   • фаза 2: пациенты со статусом HR+ (ER+ и/или PgR+) должны получать по крайней мере одну линию эндокринной терапии и ингибиторы CDK4/6 (если они не противопоказаны или недоступны).
9. Не менее 21 дня после завершения любой предшествующей цитотоксической химиотерапии или биологической терапии на момент начала лечения POL6326 (баликсафортид).
10. Готовность и способность предоставить биопсию опухоли из недавно полученной основной или эксцизионной биопсии, ранее не облученной на момент включения и во время прогрессирования (необязательно) для проведения поисковых исследований. Этот критерий включения является необязательным для части исследования, посвященной повышению дозы, но обязателен для когорт с окончательным увеличением дозы (MTD/RP2D). Если это невозможно (например, из-за недоступной опухоли или соображений безопасности), архивные образцы метастатических опухолей могут быть приемлемы после согласования со Спонсором.
11. Готовность и способность предоставить образцы крови для предварительных исследований в соответствии с протоколом исследования.
12. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии до степени 1 в соответствии с критериями Общей терминологии Национального института рака для нежелательных явлений (NCI-CTCAE) версии 5.0 (за исключением алопеции или других токсических эффектов, не считающихся риском для безопасности). для пациента по усмотрению исследователя).

13. Адекватная гематологическая функция и функция органов в течение 28 дней до первого исследуемого лечения в цикле 1, день 1, определяется следующим образом:

    • Гематологические: количество лейкоцитов (WBC) > 3,0 x 109/л, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) > 1,5 x 109/л, фаза Ib исследования, количество тромбоцитов > 100,0 x 109/л и гемоглобин > 9,0 г/дл.
    • Печень: сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл; Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (× ВГН) (≤ 3 х ВГН в случае болезни Жильбера); аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3,0 × ВГН (в случае метастазов в печень ≤ 5 × ВГН); щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3,0 × ВГН (≤ 5 × ВГН в случае метастазов в печень и/или кости).
    • Почки: клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта для POL6326 (баликсафортид).
    • Коагуляция: международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если только не принимается лекарство, известное как изменяющее МНО и/или аЧТВ.

Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать высокоэффективные методы контрацепции, или два эффективных метода контрацепции, как определено в CSP, в течение периода лечения и в течение не менее 90 дней после последней дозы исследования. лечение, в зависимости от того, что дольше, и согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого же периода. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

Пациенты будут исключены из исследования, если они соответствуют ЛЮБОМУ из следующих критериев:

1. Комбинация на основе эрибулина: пациенты ранее получали эрибулин.
2. Периферическая невропатия > 1 степени.
3. Предшествующая лучевая терапия только на очаг заболевания.
4. Пациенты, получающие одновременную локальную лучевую терапию для обезболивания или в опасных для жизни ситуациях (например, сдавление спинного мозга).
5. Известные активные неконтролируемые или симптоматические метастазы в ЦНС, на которые указывают клинические симптомы, отек головного мозга и/или прогрессирующий рост. Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они прошли окончательное лечение (например, лучевую терапию, стереотаксическую хирургию) и клинически стабильны по крайней мере через 4 недели после завершения лучевой терапии и/или хирургического вмешательства. Стабильный определяется как отсутствие новых неврологических симптомов, отсутствие потребности в дексаметазоне или противосудорожных препаратах и ​​рентгенологическое подтверждение стабильного заболевания (SD). Рентгенологическое подтверждение SD через 4 недели после завершения лучевой терапии не требуется, за исключением случаев, когда это показано неврологическим обследованием.
6. Наличие карциноматозного менингита или лептоменингеальной болезни.
7. Терапевтическая лучевая терапия в течение 14 дней (семь дней для паллиативной лучевой терапии с ограниченным полем) до включения в исследование или пациенты, которые не оправились от токсичности, связанной с лучевой терапией, до степени ≤ 1.
8. Аллергические реакции в анамнезе или известная гиперчувствительность, связанная с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу POL6326 (баликсафортид), эрибулину или наб-паклитакселу, или к рекомбинантным белкам, или любому вспомогательному веществу, содержащемуся в лекарственной форме для POL6326 (баликсафортид), эрибулина или наб -паклитаксел.

9. Грудное вскармливание или беременность, определяемая тестом на беременность в сыворотке (β-ХГЧ) при скрининге, до введения POL6326 (баликсафортид) и/или эрибулина и/или наб-паклитаксела. Поскольку избыточная экспрессия β-ХГЧ также может быть повышена в некоторых типах опухолей, положительный результат следует подтвердить с помощью утвержденного альтернативного теста (например, УЗИ).

   Примечание. Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение ≥ 12 месяцев, чтобы считаться «неспособными к деторождению». Это должно быть соответствующим образом задокументировано в истории болезни пациента. Более частые оценки могут проводиться по медицинским показаниям, как определено исследователем исследовательского центра, и эти оценки должны быть зарегистрированы в CRF (форма истории болезни).

10. Известный ВИЧ-положительный результат при комбинированной антиретровирусной терапии.
11. Врожденный синдром удлиненного интервала QT (LQTS) с корригированным интервалом QT по формуле Фридериции (QTcF) ≥ 480 мс на исходной ЭКГ.
12. Пациенты, получающие лечение препаратами, которые, как известно, потенциально удлиняют интервал QT, включая антиаритмические препараты класса Ia и III, будут либо находиться под наблюдением на предмет корригированного удлинения интервала QT (QTc), либо исключены из участия в исследовании по усмотрению лечащего врача.
13. Любое другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании.
14. Тяжелое сопутствующее психиатрическое заболевание/социальная ситуация.
15. Сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение пяти лет после включения в исследование, за исключением рака in situ шейки матки, немеланомного рака кожи или рака матки I стадии. Для других видов рака, риск рецидива которых считается низким, требуется обсуждение с медицинским монитором спонсора.
16. Лечение одобренным или исследуемым противораковым средством в течение 21 дня до начала исследования.
17. Одновременное участие в других клинических исследованиях, за исключением других трансляционных исследований.