Une étude pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'ixazomib par voie orale chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire liée à la sclérodermie

Critère d'intégration:

• Patients masculins et féminins, âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement écrit éclairé
• Diagnostic confirmé de sclérose systémique cutanée diffuse/sclérodermie
• Durée de la maladie ne dépassant pas 60 mois définie comme le temps écoulé depuis la première manifestation du phénomène non-Raynaud
• Score d'épaisseur de peau sclérodermique (score cutané de Rodnan modifié) entre 15 et 45
• Preuve d'atteinte pulmonaire liée à la sclérodermie sur le scanner thoracique réalisé au cours des 3 mois précédents ou lors de la visite d'étude de dépistage
• Test de la fonction pulmonaire démontrant FVC ≥ 45 % prédit et DLCO ≥ 40 % prédit lors de la visite d'étude de dépistage
• Échocardiographie transthoracique au repos au cours des 6 mois précédents ou lors de la visite d'étude de dépistage sans preuve d'hypertension artérielle pulmonaire
• Dose stable de mycophénolate au cours des 3 mois précédents pour ceux qui prennent du mycophénolate. L'utilisation de mycophénolate n'est pas une condition d'éligibilité pour participer ; mais les participants utilisant déjà du mycophénolate lors de la visite d'étude de dépistage continueront à prendre le médicament tout au long de l'étude.
• Volonté de subir un retrait supervisé pendant les 90 premiers jours de l'étude de tout autre médicament en plus du mycophénolate utilisé spécifiquement pour le traitement de la maladie pulmonaire interstitielle liée à la sclérodermie avec un état pulmonaire stable confirmé.
• Volonté de se soumettre à un retrait supervisé pendant les 90 premiers jours de l'étude de tout autre médicament interdit avec un statut stable confirmé.
• Capable de comprendre et de signer un formulaire de consentement éclairé écrit
• Capable de comprendre l'importance d'adhérer au traitement de l'étude et au protocole de l'étude, et désireux et capable de suivre toutes les exigences de l'étude, y compris les restrictions de médication concomitantes, tout au long de l'étude
• Pratiquer les exigences de contrôle des naissances pour les participantes sexuellement actives, y compris l'option d'abstinence pendant toute l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de médicament à l'étude
• Pratiquer les exigences de contrôle des naissances pour les participants ou partenaires masculins sexuellement actifs, y compris l'option d'abstinence pendant toute l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

• Hypertension artérielle pulmonaire sous traitement
• Preuve d'hypertension pulmonaire cliniquement significative ou de dysfonctionnement ventriculaire gauche avec fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 % suite à un cathétérisme cardiaque antérieur ou à une échocardiographie transthoracique au repos au cours des 6 mois précédents.
• Preuve d'une atteinte gastro-intestinale significative par la sclérodermie telle qu'évaluée par l'Université de Californie, Los Angeles, Scleroderma Clinical Trial Consortium Gastrointestinal Tract multi-item questionnaire, 2.0 ([UCLA SCTC GIT 2.0) lors de la visite d'étude de dépistage.
• Rétrécissement connu de l'œsophage suffisant pour limiter la capacité d'avaler des médicaments par voie orale
• Antécédents de crise rénale sclérodermique
• Autre trouble du tissu conjonctif (p. ex., polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé)
• Tout autre trouble pulmonaire important (p. ex., maladie pulmonaire obstructive chronique, emphysème, asthme modéré à sévère chez l'adulte)
• Exposition environnementale importante connue pour provoquer une fibrose pulmonaire, y compris, mais sans s'y limiter, les médicaments (par exemple, l'amiodarone), l'amiante, le béryllium, les radiations ou les oiseaux domestiques ou d'autres expositions associées à une pneumopathie d'hypersensibilité
• Maladie cardiaque instable ou en détérioration au cours des 6 mois précédents, y compris, mais sans s'y limiter, l'angine de poitrine instable, l'infarctus du myocarde (crise cardiaque), l'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation, une arythmie cardiaque mal contrôlée ou un épanchement péricardique important/une accumulation de liquide autour du cœur
• Maladie hépatique connue (par exemple, hépatite chronique ou cirrhose)
• Anomalie significative des tests de la fonction hépatique
• Altération significative de la fonction rénale, quelle qu'en soit la cause, mise en évidence par une clairance de la créatinine < 30 mL/min
• Ulcère peptique (estomac) actif ou suspecté
• Trouble hématologique lié au sang actif connu autre que l'anémie d'une maladie chronique ou l'anémie ferriprive
• Anomalie significative de la formule sanguine, y compris hémoglobine ≤ 8,0 g/dl, nombre absolu de neutrophiles ≤ 1 000 ou nombre de plaquettes ≤ 75 000
• Malignité hématologique liée au sang connue
• Antécédents de greffe de cellules souches ou de moelle osseuse
• Antécédents de toute tumeur maligne au cours des 5 dernières années autre que le cancer des cellules de la peau autre que le mélanome guéri par résection locale ou un carcinome in situ
• Toute condition susceptible d'entraîner la mort dans les 12 mois.
• Toute affection susceptible d'être significativement aggravée par les effets indésirables connus associés à l'ixazomib, y compris la neuropathie périphérique connue de grade ≥ 2
• Tabagisme dans les 3 mois suivant la visite d'étude de dépistage ou refus d'éviter de fumer tout au long de l'étude (par exemple, cigarette, pipe ou cigare)
• Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie au cours des 2 dernières années
• Toute infection active, y compris, mais sans s'y limiter, la bronchite, la pneumonie, la sinusite ou l'infection des voies urinaires
• Grossesse ou lactation/allaitement
• Attente d'interruption de la participation à l'étude en raison d'un événement médical ou chirurgical prévisible
• Utilisation antérieure d'ixazomib ou d'un autre médicament inhibiteur du protéasome
• Intolérance, allergie ou hypersensibilité suspectée à l'ixazomib ou à l'un de ses excipients
• Toute utilisation antérieure de rituximab
• Toute utilisation antérieure de cyclophosphamide
• Utilisation continue au cours des 28 jours précédents ou utilisation prévue d'un médicament expérimental (un médicament expérimental est défini comme tout médicament dont la commercialisation n'a pas été approuvée par la FDA)
• Utilisation en cours ou utilisation prévue de l'un des traitements suivants : Inducteurs puissants d'une enzyme métabolisant les médicaments cytochromes dans le foie (CYP3A). (par exemple. rifampine, rifapentine, rifabutine, carbamazépine, enzalutamide, phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital, millepertuis)
• Utilisation continue ou prévue de l'un des médicaments suivants : cyclophosphamide, rituximab, abatacept, nintedanib, tocilizumab, immunoglobuline intraveineuse (IgIV), méthotrexate, léflunomide, azathioprine, sirolimus, tacrolimus, corticostéroïdes oraux à une dose > 10 mg/j d'équivalent prednisone , D-pénicillamine, minocycline, interféron-γ, bosentan, ambrisentan, macitentan, inhibiteurs de la phosphodiestérase (sildénafil ou tadalafil pour des usages autres que la dysfonction érectile ou le phénomène de Raynaud), riociguat, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) (infliximab, étanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab) et cyclosporine, .