Uno studio per valutare la sicurezza e la tollerabilità di Ixazomib orale nei pazienti con malattie polmonari correlate alla sclerodermia

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile e femminile, età ≥18 anni al momento della firma del consenso informato scritto
• Diagnosi confermata di sclerosi sistemica cutanea diffusa/sclerodermia
• Durata della malattia non superiore a 60 mesi definita come il tempo dalla prima manifestazione del fenomeno non Raynaud
• Punteggio dello spessore della pelle della sclerodermia (punteggio della pelle Rodnan modificato) compreso tra 15 e 45
• Evidenza di coinvolgimento polmonare correlato alla sclerodermia alla TC del torace completata nei 3 mesi precedenti o alla visita dello studio di screening
• Test di funzionalità polmonare che dimostrano FVC ≥45% del predetto e DLCO ≥40% del predetto alla visita dello studio di screening
• Ecocardiogramma transtoracico a riposo nei 6 mesi precedenti o alla visita dello studio di screening senza evidenza di ipertensione arteriosa polmonare
• Dose stabile di micofenolato durante i 3 mesi precedenti per coloro che assumono micofenolato. L'uso di micofenolati non è un requisito di ammissibilità per partecipare; ma quei partecipanti che già usano il micofenolato durante la visita dello studio di screening continueranno a prendere il farmaco durante l'intero studio.
• Disponibilità a sottoporsi a sospensione controllata durante i primi 90 giorni dello studio di qualsiasi altro farmaco oltre al micofenolato utilizzato specificamente come trattamento della malattia polmonare interstiziale correlata alla sclerodermia con stato polmonare stabile confermato.
• Disponibilità a sottoporsi a ritiro controllato durante i primi 90 giorni dello studio di qualsiasi altro farmaco proibito con stato stabile confermato.
• In grado di comprendere e firmare un modulo di consenso informato scritto
• In grado di comprendere l'importanza di aderire al trattamento in studio e al protocollo dello studio, e disposto e in grado di seguire tutti i requisiti dello studio, comprese le restrizioni terapeutiche concomitanti, durante lo studio
• Praticare i requisiti di controllo delle nascite per le partecipanti di sesso femminile sessualmente attive, inclusa l'opzione di astinenza per l'intero studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Praticare i requisiti di controllo delle nascite per partecipanti o partner maschi sessualmente attivi, inclusa l'opzione di astinenza per l'intero studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• Ipertensione dell'arteria polmonare in trattamento
• Evidenza di ipertensione polmonare clinicamente significativa o disfunzione ventricolare sinistra con frazione di eiezione ventricolare sinistra <40% da precedente cateterismo cardiaco o ecocardiografia transtoracica a riposo nei 6 mesi precedenti.
• Evidenza di un significativo coinvolgimento gastrointestinale da parte della sclerodermia come valutato dall'Università della California, Los Angeles, Scleroderma Clinical Trial Consortium Gastrointestinal Tract questionario multi-item, 2.0 ([UCLA SCTC GIT 2.0) alla visita dello studio di screening.
• Stenosi esofagea nota sufficiente a limitare la capacità di deglutire farmaci per via orale
• Storia precedente di crisi renale da sclerodermia
• Un altro disturbo del tessuto connettivo (p. es., artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico)
• Qualsiasi altro disturbo polmonare significativo (per es., broncopneumopatia cronica ostruttiva, enfisema, asma dell'adulto da moderato a grave)
• Esposizione ambientale significativa nota per causare fibrosi polmonare inclusi, ma non limitati a, farmaci (ad esempio amiodarone), amianto, berillio, radiazioni o uccelli domestici o altre esposizioni associate a polmonite da ipersensibilità
• Malattia cardiaca instabile o in peggioramento nei 6 mesi precedenti inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, angina pectoris instabile, infarto del miocardio (attacco cardiaco), insufficienza cardiaca che richiede il ricovero in ospedale, aritmia cardiaca scarsamente controllata o versamento pericardico significativo/raccolta di liquidi intorno al cuore
• Malattia epatica nota (ad esempio, epatite cronica o cirrosi)
• Anomalia significativa dei test di funzionalità epatica
• Significativa compromissione della funzionalità renale per qualsiasi causa, come evidenziato dalla clearance della creatinina <30 ml/min
• Ulcera peptica (stomaco) nota attiva o sospetta
• Malattia ematologica attiva nota correlata al sangue diversa dall'anemia da malattia cronica o dall'anemia da carenza di ferro
• Anomalia significativa della conta ematica inclusa emoglobina ≤ 8,0 gm/dl, conta assoluta dei neutrofili ≤ 1000 o conta piastrinica ≤ 75.000
• Malignità ematologica nota correlata al sangue
• Precedente trapianto di cellule staminali o midollo osseo
• Anamnesi di qualsiasi tumore maligno negli ultimi 5 anni diverso dal carcinoma a cellule della pelle non melanoma curato mediante resezione locale o carcinoma in situ
• Qualsiasi condizione suscettibile di provocare la morte entro 12 mesi.
• Qualsiasi condizione che potrebbe essere significativamente peggiorata dagli effetti collaterali noti associati a ixazomib inclusa la neuropatia periferica nota ≥ grado 2
• Fumo di tabacco entro 3 mesi dalla visita dello studio di screening o riluttanza a evitare di fumare durante lo studio (ad esempio, sigaretta, pipa o sigaro)
• Storia di abuso di alcol o sostanze nei 2 anni precedenti
• Qualsiasi infezione attiva inclusa, ma non limitata a, bronchite, polmonite, sinusite o infezione del tratto urinario
• Gravidanza o allattamento/allattamento al seno
• Aspettativa di interruzione della partecipazione allo studio a causa di un prevedibile evento medico o chirurgico
• Precedente uso di ixazomib o altri farmaci inibitori del proteasoma
• Sospetta intolleranza, allergia o ipersensibilità all'ixazomib o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Qualsiasi uso precedente di rituximab
• Qualsiasi uso precedente di ciclofosfamide
• Uso in corso nei 28 giorni precedenti o uso previsto di un farmaco sperimentale (un farmaco sperimentale è definito come qualsiasi farmaco che non è stato approvato dalla FDA per la commercializzazione)
• Uso in corso o uso previsto di una qualsiasi delle seguenti terapie: Forti induttori di un enzima che metabolizza farmaci citocromici nel fegato (CYP3A). (per esempio. rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, enzalutamide, fenitoina, fosfenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni)
• Uso in corso o uso previsto di uno qualsiasi dei seguenti farmaci: ciclofosfamide, rituximab, abatacept, nintedanib, tocilizumab, immunoglobulina endovenosa (IVIG), metotrexato, leflunomide, azatioprina, sirolimus, tacrolimus, corticosteroidi orali a una dose >10 mg/die di prednisone equivalente , D-penicillamina, minociclina, interferone-γ, bosentan, ambrisentan, macitentan, inibitori della fosfodiesterasi (sildenafil o tadalafil per usi diversi dalla disfunzione erettile o dal fenomeno di Raynaud), riociguat, inibitori del fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab) e ciclosporina, .