Um estudo para avaliar a segurança e a tolerabilidade do ixazomibe oral em pacientes com doença pulmonar relacionada à esclerodermia

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino e feminino, idade ≥18 anos no momento da assinatura do consentimento informado por escrito
• Diagnóstico confirmado de esclerose sistêmica cutânea difusa/esclerodermia
• Duração da doença não superior a 60 meses, definida como o tempo desde a primeira manifestação do fenômeno não Raynaud
• Escore de espessura da pele para esclerodermia (escore de pele de Rodnan modificado) entre 15 e 45
• Evidência de envolvimento pulmonar relacionado à esclerodermia na tomografia computadorizada de tórax concluída nos 3 meses anteriores ou na visita de estudo de triagem
• Teste de função pulmonar demonstrando CVF ≥45% previsto e DLCO ≥40% previsto na visita do estudo de triagem
• Ecocardiograma transtorácico em repouso nos últimos 6 meses ou na visita de estudo de triagem sem evidência de hipertensão arterial pulmonar
• Dose estável de micofenolato durante os 3 meses anteriores para aqueles que estão tomando micofenolato. O uso de micofenolato não é um requisito de elegibilidade para participar; mas os participantes que já usam micofenolato na visita do estudo de triagem continuarão tomando a medicação durante todo o estudo.
• Disposição para se submeter à retirada supervisionada durante os primeiros 90 dias do estudo de qualquer outro medicamento além do micofenolato usado especificamente como tratamento da doença pulmonar intersticial relacionada à esclerodermia com status pulmonar estável confirmado.
• Disposição para se submeter à retirada supervisionada durante os primeiros 90 dias do estudo de qualquer outro medicamento proibido com status estável confirmado.
• Capaz de entender e assinar um formulário de consentimento informado por escrito
• Capaz de compreender a importância de aderir ao tratamento do estudo e ao protocolo do estudo, e disposto e capaz de seguir todos os requisitos do estudo, incluindo as restrições de medicamentos concomitantes, durante todo o estudo
• Pratique os requisitos de controle de natalidade para participantes do sexo feminino sexualmente ativas, incluindo a opção de abstinência durante todo o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose da medicação do estudo
• Pratique os requisitos de controle de natalidade para participantes ou parceiros sexualmente ativos do sexo masculino, incluindo a opção de abstinência durante todo o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose da medicação do estudo

Critério de exclusão:

• Hipertensão arterial pulmonar em tratamento
• Evidência de hipertensão pulmonar clinicamente significativa ou disfunção ventricular esquerda com fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40% de cateterismo cardíaco prévio ou ecocardiografia transtorácica em repouso nos últimos 6 meses.
• Evidência de envolvimento gastrointestinal significativo por esclerodermia conforme avaliado pelo questionário multi-itens do Scleroderma Clinical Trial Consortium Tract Gastrointestinal Tract, 2.0 ([UCLA SCTC GIT 2.0) na visita do estudo de triagem.
• Estenose esofágica conhecida suficiente para limitar a capacidade de engolir medicação oral
• História prévia de crise renal esclerodérmica
• Outro distúrbio do tecido conjuntivo (por exemplo, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico)
• Qualquer outro distúrbio pulmonar significativo (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, asma adulta moderada a grave)
• Exposição ambiental significativa conhecida por causar fibrose pulmonar, incluindo, entre outros, drogas (por exemplo, amiodarona), amianto, berílio, radiação ou aves domésticas ou outras exposições associadas à pneumonite por hipersensibilidade
• Doença cardíaca instável ou em deterioração nos últimos 6 meses, incluindo, entre outros, angina pectoris instável, infarto do miocárdio (ataque cardíaco), insuficiência cardíaca que exija hospitalização, arritmia cardíaca mal controlada ou derrame pericárdico significativo/acúmulo de líquido ao redor do coração
• Doença hepática conhecida (por exemplo, hepatite crônica ou cirrose)
• Anormalidade significativa dos testes de função hepática
• Comprometimento significativo da função renal de qualquer causa, evidenciado por depuração de creatinina <30 mL/min
• Úlcera péptica (estômago) ativa ou suspeita conhecida
• Distúrbio hematológico ativo conhecido relacionado ao sangue, exceto anemia de doença crônica ou anemia por deficiência de ferro
• Anormalidade significativa do hemograma, incluindo hemoglobina ≤ 8,0 gm/dl, contagem absoluta de neutrófilos ≤ 1.000 ou contagem de plaquetas ≤ 75.000
• Malignidade hematológica relacionada ao sangue conhecida
• Transplante prévio de células-tronco ou medula óssea
• História de qualquer malignidade nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma curado por ressecção local ou carcinoma in situ
• Qualquer condição que possa resultar em morte em 12 meses.
• Qualquer condição que possa ser significativamente piorada pelos efeitos colaterais conhecidos associados ao ixazomibe, incluindo neuropatia periférica conhecida ≥ grau 2
• Tabagismo dentro de 3 meses da visita do estudo de triagem ou falta de vontade de evitar fumar durante o estudo (por exemplo, cigarro, cachimbo ou charuto)
• História de abuso de álcool ou substâncias nos últimos 2 anos
• Qualquer infecção ativa incluindo, mas não limitada a, bronquite, pneumonia, sinusite ou infecção do trato urinário
• Gravidez ou lactação/amamentação
• Expectativa de interrupção da participação no estudo devido a um evento médico ou cirúrgico previsível
• Uso prévio de ixazomibe ou outro medicamento inibidor de proteassoma
• Suspeita de intolerância, alergia ou hipersensibilidade ao ixazomibe ou a qualquer um de seus excipientes
• Qualquer uso anterior de rituximabe
• Qualquer uso anterior de ciclofosfamida
• Uso contínuo nos últimos 28 dias ou uso esperado de um medicamento experimental (um medicamento experimental é definido como qualquer medicamento que não tenha sido aprovado pela FDA para comercialização)
• Uso contínuo ou uso esperado de qualquer uma das seguintes terapias: Indutores fortes de uma enzima metabolizadora de drogas citocromo no fígado (CYP3A). (por exemplo. rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, enzalutamida, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, erva de São João)
• Uso contínuo ou uso esperado de qualquer um dos seguintes medicamentos: ciclofosfamida, rituximabe, abatacept, nintedanibe, tocilizumabe, imunoglobulina intravenosa (IVIG), metotrexato, leflunomida, azatioprina, sirolimus, tacrolimus, corticosteroides orais em dose >10 mg/d equivalente a prednisona , D-penicilamina, minociclina, interferon-γ, bosentan, ambrisentan, macitentan, inibidores da fosfodiesterase (sildenafil ou tadalafil para usos diferentes da disfunção erétil ou fenômeno de Raynaud), riociguat, inibidores do fator de necrose tumoral-α (TNF-α) (infliximab, etanercepte, adalimumabe, certolizumabe, golimumabe) e ciclosporina, .