Studie k hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti perorálního ixazomibu u pacientů s plicním onemocněním souvisejícím se sklerodermií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti muži a ženy, věk ≥18 let v době podpisu informovaného písemného souhlasu
• Potvrzená diagnóza difuzní kožní systémové sklerózy/sklerodermie
• Doba trvání onemocnění ne delší než 60 měsíců definovaná jako doba od prvního projevu jiného než Raynaudova fenoménu
• Skóre tloušťky kůže sklerodermie (upravené Rodnanovo skóre kůže) mezi 15 a 45
• Důkaz o postižení plic souvisejícím se sklerodermií na CT vyšetření hrudníku dokončeném během předchozích 3 měsíců nebo při návštěvě screeningové studie
• Testování funkce plic prokazující FVC ≥ 45 % předpokládané a DLCO ≥ 40 % předpokládané při návštěvě screeningové studie
• Klidový transtorakální echokardiogram během předchozích 6 měsíců nebo při návštěvě screeningové studie bez známek plicní arteriální hypertenze
• Stabilní dávka mykofenolátu během předchozích 3 měsíců pro ty, kteří užívají mykofenolát. Užívání mykofenolátu není podmínkou způsobilosti k účasti; ale ti účastníci, kteří již užívali mykofenolát při návštěvě screeningové studie, budou pokračovat v užívání léků během celé studie.
• Ochota podstoupit kontrolované vysazení během prvních 90 dnů studie jakéhokoli jiného léku kromě mykofenolátu používaného speciálně k léčbě intersticiálního plicního onemocnění souvisejícího se sklerodermií s potvrzeným stabilním plicním stavem.
• Ochota podstoupit vysazení pod dohledem během prvních 90 dnů studie jakýchkoli jiných zakázaných léků s potvrzeným stabilním stavem.
• Schopnost porozumět písemnému formuláři informovaného souhlasu a podepsat jej
• Schopní porozumět důležitosti dodržování studijní léčby a protokolu studie a ochotni a schopni dodržovat všechny požadavky studie, včetně omezení souběžné medikace, v průběhu studie
• Procvičte požadavky na antikoncepci u sexuálně aktivních účastnic, včetně možnosti abstinence po celou dobu studie a alespoň 90 dní po poslední dávce studijního léku
• Procvičte požadavky na antikoncepci u sexuálně aktivních mužských účastníků nebo partnerů, včetně možnosti abstinence po celou dobu studie a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studijního léku

Kritéria vyloučení:

• Plicní arteriální hypertenze v léčbě
• Důkaz klinicky významné plicní hypertenze nebo dysfunkce levé komory s ejekční frakcí levé komory < 40 % buď z předchozí srdeční katetrizace nebo klidové transtorakální echokardiografie během předchozích 6 měsíců.
• Důkaz významného gastrointestinálního postižení sklerodermií, jak bylo hodnoceno Kalifornskou univerzitou v Los Angeles, Scleroderma Clinical Trial Consortium Gastrointestinal Tract multi-položkový dotazník, 2.0 ([UCLA SCTC GIT 2.0) při návštěvě screeningové studie.
• Známá striktura jícnu dostatečná k omezení schopnosti polykat perorální léky
• Předchozí anamnéza sklerodermické renální krize
• Jiná porucha pojivové tkáně (např. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes)
• Jakákoli jiná významná plicní porucha (např. chronická obstrukční plicní nemoc, emfyzém, středně těžké až těžké astma dospělých)
• Významná environmentální expozice, o které je známo, že způsobuje plicní fibrózu, včetně, ale bez omezení, léků (např. amiodaron), azbestu, berylia, radiace nebo domácího ptactva nebo jiné expozice spojené s hypersenzitivní pneumonitidou
• Nestabilní nebo zhoršující se srdeční onemocnění během předchozích 6 měsíců včetně, ale bez omezení, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu (srdeční záchvat), srdečního selhání vyžadujícího hospitalizaci, špatně kontrolované srdeční arytmie nebo významného perikardiálního výpotku/shromáždění tekutiny kolem srdce
• Známé onemocnění jater (např. chronická hepatitida nebo cirhóza)
• Významná abnormalita jaterních funkčních testů
• Významné poškození funkce ledvin z jakékoli příčiny, o čemž svědčí clearance kreatininu <30 ml/min
• Známý aktivní nebo suspektní peptický (žaludeční) vřed
• Známá aktivní hematologická porucha související s krví jiná než anémie chronického onemocnění nebo anémie z nedostatku železa
• Významná abnormalita krevního obrazu včetně hemoglobinu ≤ 8,0 gm/dl, absolutního počtu neutrofilů ≤ 1000 nebo počtu krevních destiček ≤ 75 000
• Známá hematologická malignita související s krví
• Předchozí transplantace kmenových buněk nebo kostní dřeně
• Anamnéza jakékoli malignity za posledních 5 let kromě nemelanomového karcinomu kožních buněk vyléčeného lokální resekcí nebo karcinomem in situ
• Jakýkoli stav, který může mít za následek smrt do 12 měsíců.
• Jakýkoli stav, který by se mohl významně zhoršit známými nežádoucími účinky spojenými s ixazomibem, včetně známé periferní neuropatie ≥ 2. stupně
• Kouření tabáku do 3 měsíců od návštěvy screeningové studie nebo neochota vyhnout se kouření během studie (např. cigarety, dýmky nebo doutníky)
• Anamnéza zneužívání alkoholu nebo návykových látek v předchozích 2 letech
• Jakákoli aktivní infekce včetně, ale bez omezení na, bronchitidy, pneumonie, sinusitidy nebo infekce močových cest
• Těhotenství nebo kojení/kojení
• Očekávání přerušení účasti ve studii z důvodu předvídatelné lékařské nebo chirurgické události
• Předchozí použití ixazomibu nebo jiné medikace inhibitoru proteazomu
• Podezření na intoleranci, alergii nebo přecitlivělost na ixazomib nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku
• Jakékoli předchozí použití rituximabu
• Jakékoli předchozí použití cyklofosfamidu
• Průběžné užívání během předchozích 28 dnů nebo očekávané užívání zkoušeného léku (zkoušený lék je definován jako jakýkoli lék, který nebyl schválen FDA k uvedení na trh)
• Současné užívání nebo očekávané použití kterékoli z následujících terapií: Silné induktory enzymu metabolizujícího léčiva cytochromu v játrech (CYP3A). (např. rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, enzalutamid, fenytoin, fosfenytoin, fenobarbital, třezalka tečkovaná)
• Současné užívání nebo očekávané užívání některého z následujících léků: cyklofosfamid, rituximab, abatacept, nintedanib, tocilizumab, intravenózní imunoglobulin (IVIG), methotrexát, leflunomid, azathioprin, sirolimus, takrolimus, perorální kortikosteroidy v dávce >10 mg/d prednisonu , D-penicilamin, minocyklin, interferon-γ, bosentan, ambrisentan, macitentan, inhibitory fosfodiesterázy (sildenafil nebo tadalafil pro jiná použití než erektilní dysfunkce nebo Raynaudův fenomén), riociguat, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru-α (TNF-α) (infliximab), etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab) a cyklosporin.