Исследование по оценке безопасности и переносимости перорального иксазомиба у пациентов с заболеваниями легких, связанными со склеродермией

Критерии включения:

• Пациенты мужского и женского пола, возраст ≥18 лет на момент подписания информированного письменного согласия.
• Подтвержденный диагноз диффузного кожного системного склероза/склеродермии
• Длительность заболевания не более 60 мес, определяемая как время от первого проявления феномена не-Рейно.
• Показатель толщины кожи при склеродермии (модифицированный показатель кожи по Роднану) от 15 до 45.
• Доказательства поражения легких, связанного со склеродермией, на КТ органов грудной клетки, проведенной в течение предшествующих 3 месяцев, или во время визита для скринингового исследования
• Исследование функции легких, демонстрирующее ФЖЕЛ ≥45% от должного и DLCO ≥40% от должного на визите для скринингового исследования
• Трансторакальная эхокардиограмма в покое в течение предшествующих 6 месяцев или во время скринингового исследования без признаков гипертензии легочной артерии
• Стабильная доза микофенолата в течение предшествующих 3 месяцев для тех, кто принимает микофенолат. Использование микофенолата не является обязательным требованием для участия; но те участники, которые уже использовали микофенолат во время скринингового визита, будут продолжать принимать лекарство на протяжении всего исследования.
• Готовность пройти контролируемую отмену в течение первых 90 дней исследования любого другого лекарства, кроме микофенолата, используемого специально для лечения интерстициального заболевания легких, связанного со склеродермией, с подтвержденным стабильным легочным статусом.
• Готовность пройти контролируемую отмену в течение первых 90 дней исследования любых других запрещенных препаратов с подтвержденным стабильным статусом.
• Способность понимать и подписывать письменную форму информированного согласия
• Способность понимать важность соблюдения исследуемого лечения и протокола исследования, а также готовность и способность соблюдать все требования исследования, включая ограничения на сопутствующие лекарства, на протяжении всего исследования.
• Практикуйте требования к контролю над рождаемостью для сексуально активных участников женского пола, включая возможность воздержания на протяжении всего исследования и в течение не менее 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Практикуйте требования по контролю над рождаемостью для сексуально активных участников или партнеров мужского пола, включая возможность воздержания на протяжении всего исследования и в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Легочная артериальная гипертензия на лечении
• Доказательства клинически значимой легочной гипертензии или дисфункции левого желудочка с фракцией выброса левого желудочка < 40% по данным предшествующей катетеризации сердца или трансторакальной эхокардиографии в покое в течение предшествующих 6 месяцев.
• Доказательства значительного поражения желудочно-кишечного тракта склеродермией по оценке Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, многоэлементного вопросника Консорциума клинических испытаний склеродермии желудочно-кишечного тракта, 2,0 ([UCLA SCTC GIT 2.0) во время скринингового исследовательского визита.
• Известная стриктура пищевода, достаточная для ограничения способности глотать пероральные лекарства
• Склеродермический почечный криз в анамнезе
• Другое заболевание соединительной ткани (например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка)
• Любое другое серьезное заболевание легких (например, хроническая обструктивная болезнь легких, эмфизема легких, астма средней и тяжелой степени у взрослых)
• Значительное воздействие окружающей среды, которое, как известно, вызывает легочный фиброз, включая, помимо прочего, лекарственные препараты (например, амиодарон), асбест, бериллий, радиацию или домашних птиц или другие воздействия, связанные с гиперчувствительным пневмонитом
• Нестабильное или ухудшающееся сердечное заболевание в течение предшествующих 6 месяцев, включая, помимо прочего, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда (сердечный приступ), сердечную недостаточность, требующую госпитализации, плохо контролируемую сердечную аритмию или значительный перикардиальный выпот/скопление жидкости вокруг сердца
• Известное заболевание печени (например, хронический гепатит или цирроз)
• Значительное отклонение от функциональных проб печени
• Значительное нарушение функции почек по любой причине, о чем свидетельствует клиренс креатинина <30 мл/мин.
• Известная активная или предполагаемая пептическая язва (желудка)
• Известное активное гематологическое заболевание, связанное с кровью, кроме анемии хронического заболевания или железодефицитной анемии.
• Значительное отклонение от нормы анализа крови, включая гемоглобин ≤ 8,0 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов ≤ 1000 или количество тромбоцитов ≤ 75 000
• Известное гематологическое злокачественное новообразование, связанное с кровью
• Предыдущая трансплантация стволовых клеток или костного мозга
• Любое злокачественное новообразование в анамнезе за последние 5 лет, кроме немеланомного рака кожи, вылеченного местной резекцией или карциномой in situ.
• Любое состояние, которое может привести к смерти в течение 12 месяцев.
• Любое состояние, которое может значительно ухудшиться из-за известных побочных эффектов, связанных с иксазомибом, включая известную периферическую невропатию ≥ 2 степени
• Табакокурение в течение 3 месяцев после посещения скринингового исследования или нежелание избегать курения на протяжении всего исследования (например, сигареты, трубка или сигара)
• История злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами в течение предыдущих 2 лет
• Любая активная инфекция, включая, помимо прочего, бронхит, пневмонию, синусит или инфекцию мочевыводящих путей.
• Беременность или период лактации/грудного вскармливания
• Ожидание прерывания участия в исследовании в связи с предсказуемым медицинским или хирургическим событием.
• Предшествующий прием иксазомиба или других ингибиторов протеасом
• Подозрение на непереносимость, аллергию или гиперчувствительность к иксазомибу или любому из его вспомогательных веществ.
• Любое предшествующее использование ритуксимаба
• Любое предшествующее использование циклофосфамида
• Текущее использование в течение предшествующих 28 дней или ожидаемое использование исследуемого препарата (исследуемым препаратом считается любой препарат, который не был одобрен FDA для продажи)
• Текущее использование или предполагаемое использование любого из следующих методов лечения: Сильные индукторы цитохромного фермента, метаболизирующего лекарственные средства в печени (CYP3A). (например. рифампин, рифапентин, рифабутин, карбамазепин, энзалутамид, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный)
• Текущее использование или предполагаемое использование любого из следующих препаратов: циклофосфамид, ритуксимаб, абатацепт, нинтеданиб, тоцилизумаб, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), метотрексат, лефлуномид, азатиоприн, сиролимус, такролимус, пероральные кортикостероиды в дозе > 10 мг/сут, эквивалентной преднизолону , D-пеницилламин, миноциклин, интерферон-γ, бозентан, амбризентан, мацитентан, ингибиторы фосфодиэстеразы (силденафил или тадалафил для применения, отличного от эректильной дисфункции или феномена Рейно), риоцигуат, ингибиторы фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб) и циклоспорин.