Badanie oceniające bezpieczeństwo i tolerancję doustnego iksazomibu u pacjentów z chorobą płuc związaną z twardziną

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku ≥18 lat w momencie podpisania świadomej pisemnej zgody
• Potwierdzona diagnoza rozlanej skórnej twardziny układowej/twardziny skóry
• Czas trwania choroby nie dłuższy niż 60 miesięcy definiowany jako czas od pierwszego wystąpienia objawu innego niż Raynaud
• Ocena grubości skóry twardziny skóry (zmodyfikowana ocena skóry Rodnana) między 15 a 45
• Dowody zajęcia płuc związanego z twardziną w badaniu TK klatki piersiowej wykonanym w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub podczas wizyty w badaniu przesiewowym
• Badanie czynności płuc wykazujące FVC ≥45% wartości należnej i DLCO ≥40% wartości należnej podczas wizyty w badaniu przesiewowym
• spoczynkowe echokardiogram przezklatkowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub podczas badania przesiewowego bez cech nadciśnienia płucnego
• Stabilna dawka mykofenolanu w ciągu ostatnich 3 miesięcy dla osób przyjmujących mykofenolan. Stosowanie mykofenolanu nie jest warunkiem uczestnictwa; ale ci uczestnicy, którzy już stosowali mykofenolan podczas wizyty w badaniu przesiewowym, będą nadal przyjmować lek przez całe badanie.
• Gotowość do poddania się nadzorowanemu odstawieniu w ciągu pierwszych 90 dni badania jakiegokolwiek innego leku oprócz mykofenolanu, stosowanego w szczególności w leczeniu śródmiąższowej choroby płuc związanej z twardziną z potwierdzonym stabilnym stanem płuc.
• Gotowość do poddania się nadzorowanemu odstawieniu w ciągu pierwszych 90 dni badania jakichkolwiek innych zabronionych leków o potwierdzonym stabilnym statusie.
• Potrafi zrozumieć i podpisać pisemny formularz świadomej zgody
• Zdolność do zrozumienia, jak ważne jest przestrzeganie badanego leczenia i protokołu badania oraz chęć i możliwość przestrzegania wszystkich wymagań badania, w tym ograniczeń związanych z przyjmowaniem towarzyszących leków, przez cały czas trwania badania
• Przećwicz wymagania dotyczące antykoncepcji dla aktywnych seksualnie uczestniczek, w tym opcję abstynencji przez całe badanie i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Przećwicz wymagania dotyczące kontroli urodzeń dla aktywnych seksualnie mężczyzn lub partnerów, w tym opcję abstynencji przez całe badanie i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Nadciśnienie tętnicze płucne w trakcie leczenia
• Dowody na klinicznie istotne nadciśnienie płucne lub dysfunkcję lewej komory z frakcją wyrzutową lewej komory < 40% na podstawie wcześniejszego cewnikowania serca lub spoczynkowej echokardiografii przezklatkowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Dowody na znaczące zajęcie przewodu pokarmowego przez twardzinę, jak oceniono przez University of California, Los Angeles, Scleroderma Clinical Trial Consortium Gastrointestinal Tract, wielopunktowy kwestionariusz, 2.0 ([UCLA SCTC GIT 2.0) podczas przesiewowej wizyty studyjnej.
• Znane zwężenie przełyku wystarczające do ograniczenia możliwości połykania leków doustnych
• Wcześniejsza historia twardzinowego kryzysu nerkowego
• Inne zaburzenie tkanki łącznej (np. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy)
• Każda inna istotna choroba płuc (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc, rozedma płuc, umiarkowana do ciężkiej astma dorosłych)
• Znaczne narażenie środowiskowe, o którym wiadomo, że powoduje zwłóknienie płuc, w tym między innymi leki (np. amiodaron), azbest, beryl, promieniowanie lub ptaki domowe lub inne narażenia związane z nadwrażliwością na zapalenie płuc
• Niestabilna lub pogarszająca się choroba serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym między innymi niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego (atak serca), niewydolność serca wymagająca hospitalizacji, źle kontrolowana arytmia serca lub znaczny wysięk osierdziowy/gromadzenie płynu wokół serca
• Znana choroba wątroby (np. przewlekłe zapalenie wątroby lub marskość wątroby)
• Znacząca nieprawidłowość testów czynnościowych wątroby
• Znaczące upośledzenie czynności nerek z jakiejkolwiek przyczyny, o czym świadczy klirens kreatyniny <30 ml/min
• Znany czynny lub podejrzewany wrzód trawienny (żołądka).
• Znana czynna choroba hematologiczna związana z krwią, inna niż niedokrwistość z powodu chorób przewlekłych lub niedokrwistość z niedoboru żelaza
• Znaczące nieprawidłowości w morfologii krwi, w tym stężenie hemoglobiny ≤ 8,0 gm/dl, bezwzględna liczba neutrofili ≤ 1000 lub liczba płytek krwi ≤ 75 000
• Znany hematologiczny nowotwór krwi
• Wcześniejszy przeszczep komórek macierzystych lub szpiku kostnego
• Historia jakiegokolwiek nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, innego niż nieczerniakowy rak z komórek skóry, wyleczony miejscową resekcją lub rakiem in situ
• Każdy stan, który może spowodować śmierć w ciągu 12 miesięcy.
• Każdy stan, który może ulec znacznemu pogorszeniu w wyniku znanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem iksazomibu, w tym znana neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2.
• Palenie tytoniu w ciągu 3 miesięcy od wizyty w badaniu przesiewowym lub niechęć do unikania palenia w trakcie badania (np. papierosa, fajki lub cygara)
• Historia nadużywania alkoholu lub substancji odurzających w ciągu ostatnich 2 lat
• Każda aktywna infekcja, w tym między innymi zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie zatok lub zakażenie dróg moczowych
• Ciąża lub laktacja/karmienie piersią
• Oczekiwanie przerwania udziału w badaniu z powodu możliwego do przewidzenia zdarzenia medycznego lub chirurgicznego
• Wcześniejsze stosowanie iksazomibu lub innego leku będącego inhibitorem proteasomu
• Podejrzenie nietolerancji, alergii lub nadwrażliwości na iksazomib lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Jakiekolwiek wcześniejsze zastosowanie rytuksymabu
• Jakiekolwiek wcześniejsze zastosowanie cyklofosfamidu
• Ciągłe stosowanie w ciągu ostatnich 28 dni lub przewidywane stosowanie badanego leku (lek badany to każdy lek, który nie został dopuszczony do obrotu przez FDA)
• Trwające lub spodziewane stosowanie którejkolwiek z następujących terapii: Silne induktory enzymu cytochromu metabolizującego leki w wątrobie (CYP3A). (np. ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, karbamazepina, enzalutamid, fenytoina, fosfenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca)
• Obecne lub spodziewane stosowanie któregokolwiek z następujących leków: cyklofosfamid, rytuksymab, abatacept, nintedanib, tocilizumab, dożylna immunoglobulina (IVIG), metotreksat, leflunomid, azatiopryna, syrolimus, takrolimus, doustne kortykosteroidy w dawce >10 mg/d ekwiwalentu prednizonu , D-penicylamina, minocyklina, interferon-γ, bozentan, ambrisentan, macytentan, inhibitory fosfodiesterazy (syldenafil lub tadalafil do zastosowań innych niż zaburzenia erekcji lub objaw Raynauda), riocyguat, inhibitory czynnika martwicy nowotworów-α (TNF-α) (infliksymab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab) i cyklosporyna.