Un estudio para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ixazomib oral en pacientes con enfermedad pulmonar relacionada con la esclerodermia

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos y femeninos, edad ≥18 años al momento de firmar el consentimiento informado por escrito
• Diagnóstico confirmado de esclerosis sistémica cutánea difusa/esclerodermia
• Duración de la enfermedad no superior a 60 meses definida como el tiempo desde la primera manifestación del fenómeno no Raynaud
• Puntuación del grosor de la piel de la esclerodermia (puntuación de la piel de Rodnan modificada) entre 15 y 45
• Evidencia de afectación pulmonar relacionada con la esclerodermia en una tomografía computarizada de tórax realizada en los 3 meses anteriores o en la visita del estudio de selección
• Pruebas de función pulmonar que demuestran FVC ≥45 % del valor previsto y DLCO ≥40 % del valor previsto en la visita del estudio de selección
• Ecocardiograma transtorácico en reposo en los 6 meses anteriores o en la visita del estudio de detección sin evidencia de hipertensión arterial pulmonar
• Dosis estable de micofenolato durante los 3 meses anteriores para quienes toman micofenolato. El uso de micofenolato no es un requisito de elegibilidad para participar; pero aquellos participantes que ya usaban micofenolato en la visita del estudio de selección continuarán tomando el medicamento durante todo el estudio.
• Voluntad de someterse a la suspensión supervisada durante los primeros 90 días del estudio de cualquier otro medicamento además del micofenolato utilizado específicamente como tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial relacionada con la esclerodermia con estado pulmonar estable confirmado.
• Disposición a someterse a la abstinencia supervisada durante los primeros 90 días del estudio de cualquier otro medicamento prohibido con estado estable confirmado.
• Capaz de comprender y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito
• Capaz de comprender la importancia de cumplir con el tratamiento del estudio y el protocolo del estudio, y dispuesto y capaz de seguir todos los requisitos del estudio, incluidas las restricciones de medicamentos concomitantes, durante todo el estudio.
• Practique los requisitos de control de la natalidad para las participantes femeninas sexualmente activas, incluida la opción de abstinencia durante todo el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Practique los requisitos de control de la natalidad para participantes o parejas masculinas sexualmente activas, incluida la opción de abstinencia durante todo el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Hipertensión arterial pulmonar en tratamiento
• Evidencia de hipertensión pulmonar clínicamente significativa o disfunción del ventrículo izquierdo con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40 % de un cateterismo cardíaco previo o de una ecocardiografía transtorácica en reposo en los 6 meses anteriores.
• Evidencia de compromiso gastrointestinal significativo por esclerodermia según lo evaluado por la Universidad de California, Los Ángeles, Scleroderma Clinical Trial Consortium Gastrointestinal Tract cuestionario de múltiples ítems, 2.0 ([UCLA SCTC GIT 2.0) en la visita del estudio de selección.
• Estenosis esofágica conocida suficiente para limitar la capacidad de tragar medicamentos orales
• Historia previa de crisis renal de esclerodermia
• Otro trastorno del tejido conectivo (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico)
• Cualquier otro trastorno pulmonar significativo (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, asma de moderada a grave en adultos)
• Exposición ambiental significativa que se sabe que causa fibrosis pulmonar, incluidos, entre otros, fármacos (p. ej., amiodarona), amianto, berilio, radiación o aves domésticas u otras exposiciones asociadas con neumonitis por hipersensibilidad
• Enfermedad cardíaca inestable o en deterioro dentro de los 6 meses anteriores, que incluye, entre otros, angina de pecho inestable, infarto de miocardio (ataque cardíaco), insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización, arritmia cardíaca mal controlada o derrame pericárdico significativo/acumulación de líquido alrededor del corazón
• Enfermedad hepática conocida (p. ej., hepatitis crónica o cirrosis)
• Anomalía significativa de las pruebas de función hepática
• Deterioro significativo de la función renal de cualquier causa evidenciado por un aclaramiento de creatinina <30 ml/min
• Úlcera péptica (estómago) activa conocida o sospechosa
• Trastorno hematológico relacionado con la sangre activo conocido que no sea anemia por enfermedad crónica o anemia por deficiencia de hierro
• Anomalía significativa del hemograma, incluida la hemoglobina ≤ 8,0 g/dl, el recuento absoluto de neutrófilos ≤ 1000 o el recuento de plaquetas ≤ 75 000
• Neoplasia maligna hematológica relacionada con la sangre conocida
• Trasplante previo de células madre o médula ósea
• Antecedentes de cualquier neoplasia maligna en los últimos 5 años que no sea cáncer de células de la piel no melanoma curado mediante resección local o carcinoma in situ
• Cualquier condición que pueda resultar en la muerte dentro de los 12 meses.
• Cualquier condición que podría empeorar significativamente por los efectos secundarios conocidos asociados con ixazomib, incluida la neuropatía periférica conocida de grado ≥ 2
• Tabaquismo en los 3 meses previos a la visita del estudio de selección o falta de voluntad para evitar fumar durante el estudio (p. ej., cigarrillos, pipas o puros)
• Antecedentes de abuso de alcohol o sustancias en los 2 años anteriores
• Cualquier infección activa que incluye, entre otras, bronquitis, neumonía, sinusitis o infección del tracto urinario
• Embarazo o lactancia/amamantamiento
• Expectativa de interrupción de la participación en el estudio debido a un evento médico o quirúrgico previsible
• Uso previo de ixazomib u otro medicamento inhibidor del proteasoma
• Sospecha de intolerancia, alergia o hipersensibilidad a ixazomib o a alguno de sus excipientes
• Cualquier uso previo de rituximab
• Cualquier uso previo de ciclofosfamida
• Uso continuo dentro de los 28 días anteriores o uso esperado de un fármaco en investigación (un fármaco en investigación se define como cualquier fármaco que no ha sido aprobado por la FDA para su comercialización)
• Uso continuo o uso esperado de cualquiera de las siguientes terapias: Inductores potentes de una enzima citocromo que metaboliza fármacos en el hígado (CYP3A). (p.ej. rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, enzalutamida, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan)
• Uso continuo o uso esperado de cualquiera de los siguientes medicamentos: ciclofosfamida, rituximab, abatacept, nintedanib, tocilizumab, inmunoglobulina intravenosa (IGIV), metotrexato, leflunomida, azatioprina, sirolimus, tacrolimus, corticosteroides orales a una dosis > 10 mg/d de equivalente de prednisona , D-penicilamina, minociclina, interferón-γ, bosentan, ambrisentan, macitentan, inhibidores de la fosfodiesterasa (sildenafil o tadalafil para usos distintos a la disfunción eréctil o el fenómeno de Raynaud), riociguat, inhibidores del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab) y ciclosporina, .