La pioglitazone comme complément à la thérapie cognitivo-comportementale pour la prévention des rechutes de cocaïne

Plus d'un million d'adultes américains souffrent de troubles liés à la consommation de cocaïne (CUD) avec des tendances récentes montrant une augmentation des décès liés à la cocaïne depuis 2010. Pour le consommateur chronique de cocaïne, des changements importants dans la fonction et la structure du cerveau préparent le terrain pour une rechute qui, malheureusement, continue d'être le résultat le plus courant après le traitement. Pour les troubles liés à l'utilisation de substances, la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) est sans doute l'approche de prévention des rechutes la plus empiriquement soutenue et la plus largement utilisée. Considérée comme une thérapie de contrôle cognitif, la TCC vise à améliorer les fonctions de contrôle exécutif «descendantes» qui sont altérées dans le CUD et fortement liées à la rechute. Des preuves convergentes suggèrent que la TCC favorise des changements significatifs dans les régions du cerveau associées au contrôle cognitif. Pourtant, de nombreux patients atteints de troubles cognitifs présentent une réponse sous-optimale à la TCC, ce qui renforce l'appel à la recherche visant à améliorer les effets des traitements intégratifs.

L'objectif de ce projet est d'améliorer les effets de prévention des rechutes de la TCC avec l'utilisation complémentaire de la pioglitazone (PIO), un agoniste du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-γ). Contrairement aux médicaments traditionnels qui ciblent les systèmes de neurotransmetteurs classiques, l'activation de la voie PPAR par PIO confère des effets anti-inflammatoires et neuroprotecteurs à large spectre contre les atteintes à la substance blanche du cerveau (WM). La signification fonctionnelle de la MW dans le CUD a été bien établie par des preuves montrant que : (1) l'exposition chronique à la cocaïne altère l'intégrité structurelle de la MW ; (2) les altérations de la MW compromettent la fonction cognitive dans le CUD ; et (2) une meilleure intégrité de la MW prédit un meilleur résultat du traitement CUD. Dans un récent essai de preuve de concept, il a été constaté que le PIO améliorait de manière significative l'intégrité de la MW cérébrale chez un petit échantillon de patients non abstinents atteints de CUD. Le traitement par PIO a été bien toléré et associé à une diminution du besoin de cocaïne par rapport au placebo. Collectivement, ces résultats soulèvent la possibilité passionnante que le PIO puisse augmenter la réponse à la TCC via une structure neuronale et une fonction cognitive améliorées.

Un essai clinique randomisé en double aveugle sera utilisé pour évaluer l'efficacité de la TCC avec PIO d'appoint chez les patients récemment abstinents au cours de la première phase de récupération lorsque le besoin impérieux est important, le risque de rechute est élevé et un contrôle cognitif intact est nécessaire pour maintenir activement l'abstinence. À la fin d'une désintoxication en hospitalisation de 5 jours, 60 adultes atteints de CUD termineront le titrage à la dose complète de médicament randomisé, soit PIO (45 mg par jour) ou un placebo, et commenceront 12 semaines de traitement ambulatoire par TCC tout en continuant à recevoir le médicament à l'étude. Des objectifs spécifiques examineront les effets de la PIO sur les mécanismes de changement ciblés (intégrité de la MW, fonction cognitive, envie de cocaïne) et démontreront des preuves liant l'efficacité clinique (abstinence, santé fonctionnelle) à l'engagement du mécanisme. Les résultats attendus établiront le PIO comme un traitement d'appoint pouvant être intégré à la TCC pour réduire le risque de rechute après la désintoxication, répondant ainsi à la priorité stratégique du NIDA d'évaluer l'utilisation des médicaments pour améliorer l'efficacité des interventions comportementales (PA-18-055).