Pioglitazon som et tillegg til kognitiv atferdsterapi for forebygging av kokaintilbakefall

Over én million amerikanske voksne lider av kokainbruksforstyrrelse (CUD) med nyere trender som viser en økning i kokainrelaterte dødsfall siden 2010. For den kroniske kokainbrukeren satte betydelige endringer i hjernens funksjon og struktur scenen for tilbakefall, som dessverre fortsetter å være det vanligste resultatet etter behandling. For rusforstyrrelser er kognitiv atferdsterapi (CBT) uten tvil den mest empirisk støttede og mye brukte tilbakefallsforebyggende tilnærmingen. Betraktet som en kognitiv kontrollterapi, tar CBT sikte på å forbedre "top-down" eksekutive kontrollfunksjoner som er svekket ved CUD og sterkt forbundet med tilbakefall. Konvergerende bevis tyder på at CBT fremmer meningsfulle endringer i hjerneregioner assosiert med kognitiv kontroll. Likevel viser mange pasienter med kognitive svekkelser suboptimal respons på CBT, noe som styrker kravet om forskning som tar sikte på å forbedre effekter med integrerende behandlinger.

Målet med dette prosjektet er å forsterke tilbakefallsforebyggende effekter av CBT med tilleggsbruk av pioglitazon (PIO), en peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma (PPAR-γ) agonist. I motsetning til tradisjonelle medisiner som retter seg mot klassiske nevrotransmittersystemer, gir PIOs aktivering av PPAR-veien et bredt spekter av antiinflammatoriske og nevrobeskyttende effekter mot fornærmelse av hjernehvit substans (WM). Den funksjonelle betydningen av WM i CUD er godt etablert av bevis som viser at: (1) kronisk kokaineksponering endrer WMs strukturelle integritet; (2) WM-endringer kompromitterer kognitiv funksjon i CUD; og (2) bedre WM-integritet forutsier bedre CUD-behandlingsresultat. I en nylig proof of concept-forsøk ble det funnet at PIO betydelig forbedret hjernens WM-integritet i et lite utvalg av ikke-avholdende pasienter med CUD. Behandling med PIO ble godt tolerert og assosiert med redusert kokainbehov i forhold til placebo. Til sammen øker disse funnene den spennende muligheten for at PIO kan øke responsen på CBT via forbedret nevrale struktur og kognitiv funksjon.

En randomisert dobbeltblind klinisk studie vil bli brukt for å evaluere effekten av CBT med tilleggs-PIO hos nylig avholdende pasienter i den tidlige fasen av bedring når suget er fremtredende, tilbakefallsrisikoen er høy og intakt kognitiv kontroll er nødvendig for å aktivt opprettholde abstinens. Etter fullføring av en 5-dagers stasjonær avgiftning vil 60 voksne med CUD fullføre titrering til full dose randomisert medisin, enten PIO (45 mg daglig) eller placebo, og starte 12 uker med poliklinisk CBT-behandling mens de fortsetter å motta studiemedisiner. Spesifikke mål vil undersøke effekten av PIO på målrettede endringsmekanismer (WM-integritet, kognitiv funksjon, kokain-trang) og demonstrere bevis som forbinder klinisk effekt (abstinens, funksjonell helse) med mekanismeengasjement. Forventede resultater vil etablere PIO som en tilleggsbehandling som kan integreres med CBT for å redusere tilbakefallsrisiko etter avgiftning, og dermed møte NIDAs strategiske prioritet med å evaluere bruken av medisiner for å forbedre effektiviteten av atferdsintervensjoner (PA-18-055).