Pioglitazona como complemento de la terapia cognitivo-conductual para la prevención de recaídas de cocaína

Más de un millón de adultos estadounidenses sufren del trastorno por consumo de cocaína (CUD) y las tendencias recientes muestran un aumento en las muertes relacionadas con la cocaína desde 2010. Para el usuario crónico de cocaína, los cambios significativos en la función y estructura del cerebro preparan el escenario para una recaída que, desafortunadamente, sigue siendo el resultado más común después del tratamiento. Para los trastornos por consumo de sustancias, la terapia cognitivo-conductual (TCC) es sin duda el enfoque de prevención de recaídas más utilizado y con mayor respaldo empírico. Considerada como una terapia de control cognitivo, la TCC tiene como objetivo mejorar las funciones de control ejecutivo "de arriba hacia abajo" que están deterioradas en CUD y fuertemente conectadas con la recaída. La evidencia convergente sugiere que la TCC promueve cambios significativos en las regiones del cerebro asociadas con el control cognitivo. Aún así, muchos pacientes con deterioro cognitivo muestran una respuesta subóptima a la TCC, lo que refuerza el llamado a la investigación dirigida a mejorar los efectos con tratamientos integradores.

El objetivo de este proyecto es mejorar los efectos de prevención de recaídas de la TCC con el uso complementario de pioglitazona (PIO), un agonista del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-γ). A diferencia de los medicamentos tradicionales que se dirigen a los sistemas de neurotransmisores clásicos, la activación de la vía PPAR por parte de PIO confiere efectos antiinflamatorios y neuroprotectores de amplio espectro contra las agresiones a la materia blanca cerebral (WM). La importancia funcional de WM en CUD ha sido bien establecida por evidencia que muestra que: (1) la exposición crónica a la cocaína altera la integridad estructural de WM; (2) las alteraciones de WM comprometen la función cognitiva en CUD; y (2) una mejor integridad de WM predice un mejor resultado del tratamiento de CUD. En un ensayo de prueba de concepto reciente, se descubrió que la PIO mejoró significativamente la integridad de la WM cerebral en una pequeña muestra de pacientes con CUD que no abstenían. El tratamiento con PIO fue bien tolerado y se asoció con una reducción del ansia de cocaína en relación con el placebo. En conjunto, estos hallazgos plantean la emocionante posibilidad de que la PIO pueda aumentar la respuesta a la TCC a través de una estructura neuronal y una función cognitiva mejoradas.

Se utilizará un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, para evaluar la eficacia de la TCC con PIO adyuvante en pacientes recientemente abstinentes durante la fase temprana de la recuperación, cuando el ansia es importante, el riesgo de recaída es alto y se requiere un control cognitivo intacto para mantener activamente la abstinencia. Al finalizar una desintoxicación de 5 días como paciente hospitalizado, 60 adultos con CUD completarán la titulación a la dosis completa de medicación aleatoria, ya sea PIO (45 mg diarios) o placebo, y comenzarán 12 semanas de tratamiento de TCC ambulatoria mientras continúan recibiendo la medicación del estudio. Los objetivos específicos examinarán los efectos de PIO en los mecanismos de cambio específicos (integridad de WM, función cognitiva, ansia de cocaína) y demostrarán evidencia que vincula la eficacia clínica (abstinencia, salud funcional) con el compromiso del mecanismo. Los resultados esperados establecerán a la PIO como un tratamiento complementario que se puede integrar con la TCC para reducir el riesgo de recaída después de la desintoxicación, cumpliendo así con la prioridad estratégica del NIDA de evaluar el uso de medicamentos para mejorar la eficacia de las intervenciones conductuales (PA-18-055).