Pioglitazone in aggiunta alla terapia cognitivo-comportamentale per la prevenzione delle ricadute da cocaina

Oltre un milione di adulti americani soffre di disturbo da uso di cocaina (CUD) con tendenze recenti che mostrano un aumento dei decessi correlati alla cocaina dal 2010. Per il consumatore cronico di cocaina, cambiamenti significativi nella funzione e nella struttura del cervello preparano il terreno per la ricaduta che, purtroppo, continua ad essere l'esito più comune dopo il trattamento. Per i disturbi da uso di sostanze, la terapia cognitivo-comportamentale (CBT) è probabilmente l'approccio di prevenzione delle ricadute più supportato empiricamente e ampiamente utilizzato. Considerata una terapia di controllo cognitivo, la CBT mira a migliorare le funzioni di controllo esecutivo "dall'alto verso il basso" che sono compromesse nella CUD e fortemente connesse alla ricaduta. Prove convergenti suggeriscono che la CBT promuova cambiamenti significativi nelle regioni del cervello associate al controllo cognitivo. Tuttavia, molti pazienti con disturbi cognitivi mostrano una risposta subottimale alla CBT, rafforzando la richiesta di ricerca volta a migliorare gli effetti con trattamenti integrativi.

L'obiettivo di questo progetto è migliorare gli effetti di prevenzione delle ricadute della CBT con l'uso aggiuntivo di pioglitazone (PIO), un agonista del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR-γ). A differenza dei farmaci tradizionali che prendono di mira i classici sistemi di neurotrasmettitori, l'attivazione del PPAR da parte del PIO conferisce effetti antinfiammatori e neuroprotettivi ad ampio spettro contro l'insulto alla sostanza bianca del cervello (WM). Il significato funzionale della WM nella CUD è stato ben stabilito da prove che dimostrano che: (1) l'esposizione cronica alla cocaina altera l'integrità strutturale della WM; (2) le alterazioni della WM compromettono la funzione cognitiva nella CUD; e (2) una migliore integrità della WM predice un migliore esito del trattamento CUD. In un recente studio proof of concept è stato riscontrato che il PIO ha migliorato significativamente l'integrità della WM cerebrale in un piccolo campione di pazienti non astinenti con CUD. Il trattamento con PIO è stato ben tollerato e associato a un ridotto desiderio di cocaina rispetto al placebo. Collettivamente, questi risultati sollevano l'eccitante possibilità che il PIO possa aumentare la risposta alla CBT attraverso una migliore struttura neurale e funzione cognitiva.

Verrà utilizzato uno studio clinico randomizzato in doppio cieco per valutare l'efficacia della CBT con PIO aggiuntiva nei pazienti recentemente astinenti durante la fase iniziale del recupero quando il desiderio è prominente, il rischio di ricaduta è elevato ed è necessario un controllo cognitivo intatto per mantenere attivamente l'astinenza. Al completamento di una disintossicazione ospedaliera di 5 giorni, 60 adulti con CUD completeranno la titolazione alla dose completa di farmaci randomizzati, PIO (45 mg al giorno) o placebo, e inizieranno 12 settimane di trattamento CBT ambulatoriale continuando a ricevere il farmaco in studio. Obiettivi specifici esamineranno gli effetti del PIO sui meccanismi mirati di cambiamento (integrità della WM, funzione cognitiva, desiderio di cocaina) e dimostreranno prove che collegano l'efficacia clinica (astinenza, salute funzionale) con l'impegno del meccanismo. I risultati attesi stabiliranno il PIO come trattamento aggiuntivo che può essere integrato con la CBT per ridurre il rischio di ricaduta dopo la disintossicazione, soddisfacendo così la priorità strategica del NIDA di valutare l'uso di farmaci per migliorare l'efficacia degli interventi comportamentali (PA-18-055).