Pioglitazon som ett komplement till kognitiv beteendeterapi för att förebygga återfall av kokain

Över en miljon amerikanska vuxna lider av kokainmissbruk (CUD) med nya trender som visar en ökning av kokainrelaterade dödsfall sedan 2010. För den kroniska kokainmissbrukaren satte betydande förändringar i hjärnans funktion och struktur förutsättningarna för återfall som tyvärr fortsätter att vara det vanligaste resultatet efter behandling. För missbruksstörningar är kognitiv beteendeterapi (KBT) utan tvekan den mest empiriskt stödda och allmänt använda metoden för att förebygga återfall. KBT anses vara en kognitiv kontrollterapi och syftar till att förbättra "top-down" exekutiva kontrollfunktioner som är försämrade vid CUD och starkt kopplade till återfall. Konvergerande bevis tyder på att KBT främjar meningsfulla förändringar i hjärnregioner associerade med kognitiv kontroll. Ändå visar många patienter med kognitiva funktionsnedsättningar ett suboptimalt svar på KBT, vilket stärker efterfrågan på forskning som syftar till att förbättra effekterna med integrativa behandlingar.

Målet med detta projekt är att förstärka de återfallsförebyggande effekterna av KBT med tilläggsanvändning av pioglitazon (PIO), en peroxisomproliferatoraktiverad receptorgamma (PPAR-γ) agonist. Till skillnad från traditionella mediciner som är inriktade på klassiska signalsubstanssystem ger PIO:s aktivering av PPAR-vägen ett brett spektrum av antiinflammatoriska och neuroprotektiva effekter mot förolämpning av hjärnvit substans (WM). Den funktionella betydelsen av WM i CUD har etablerats väl genom bevis som visar att: (1) kronisk kokainexponering förändrar WM:s strukturella integritet; (2) WM-förändringar äventyrar kognitiv funktion i CUD; och (2) bättre WM-integritet förutsäger bättre CUD-behandlingsresultat. I en nyligen genomförd proof of concept-studie fann man att PIO signifikant förbättrade hjärnans WM-integritet i ett litet urval av icke-abstinenta patienter med CUD. Behandling med PIO tolererades väl och förknippades med minskat kokainbegär jämfört med placebo. Sammantaget lyfter dessa fynd den spännande möjligheten att PIO kan förstärka svaret på KBT via förbättrad neural struktur och kognitiv funktion.

En randomiserad dubbelblind klinisk prövning kommer att användas för att utvärdera effekten av KBT med tilläggs-PIO hos nyligen abstinenta patienter under den tidiga fasen av tillfrisknandet när suget är framträdande, återfallsrisken är hög och intakt kognitiv kontroll krävs för att aktivt upprätthålla abstinensen. Efter avslutad 5-dagars sluten avgiftning kommer 60 vuxna med CUD att slutföra titreringen till full dos av randomiserad medicin, antingen PIO (45 mg dagligen) eller placebo, och påbörja 12 veckors poliklinisk KBT-behandling samtidigt som de fortsätter att få studiemedicin. Specifika syften kommer att undersöka effekterna av PIO på riktade förändringsmekanismer (WM-integritet, kognitiv funktion, kokainbegär) och visa bevis som kopplar samman klinisk effekt (abstinens, funktionell hälsa) med mekanismengagemang. Förväntade resultat kommer att etablera PIO som en tilläggsbehandling som kan integreras med KBT för att minska risken för återfall efter avgiftning, och därigenom uppfylla NIDA:s strategiska prioritet att utvärdera användningen av mediciner för att förbättra effektiviteten av beteendeinsatser (PA-18-055).