Pioglitazona como adjuvante da terapia cognitivo-comportamental para prevenção de recaídas de cocaína

Mais de um milhão de adultos americanos sofrem de transtorno do uso de cocaína (CUD), com tendências recentes mostrando um aumento nas mortes relacionadas à cocaína desde 2010. Para o usuário crônico de cocaína, mudanças significativas na função e estrutura cerebral preparam o terreno para a recaída que, infelizmente, continua a ser o resultado mais comum após o tratamento. Para transtornos por uso de substâncias, a terapia cognitivo-comportamental (TCC) é indiscutivelmente a abordagem de prevenção de recaída mais empiricamente apoiada e amplamente utilizada. Considerada uma terapia de controle cognitivo, a TCC visa melhorar as funções de controle executivo 'de cima para baixo' que estão prejudicadas no CUD e fortemente ligadas à recaída. Evidências convergentes sugerem que a TCC promove mudanças significativas em regiões cerebrais associadas ao controle cognitivo. Ainda assim, muitos pacientes com deficiências cognitivas apresentam resposta abaixo do ideal à TCC, reforçando a necessidade de pesquisas destinadas a melhorar os efeitos com tratamentos integrativos.

O objetivo deste projeto é aumentar os efeitos de prevenção de recaída da TCC com o uso adjuvante de pioglitazona (PIO), um agonista do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-γ). Ao contrário dos medicamentos tradicionais que têm como alvo os sistemas de neurotransmissores clássicos, a ativação da via PPAR pelo PIO confere amplo espectro de efeitos anti-inflamatórios e neuroprotetores contra insultos à substância branca cerebral (WM). A significância funcional da MO no CUD foi bem estabelecida por evidências que mostram que: (1) a exposição crônica à cocaína altera a integridade estrutural da MO; (2) alterações na MO comprometem a função cognitiva no CUD; e (2) uma melhor integridade da WM prediz um melhor resultado do tratamento CUD. Em um recente teste de prova de conceito, descobriu-se que a PIO melhorou significativamente a integridade da MO cerebral em uma pequena amostra de pacientes não abstinentes com CUD. O tratamento com PIO foi bem tolerado e associado à redução do desejo por cocaína em relação ao placebo. Coletivamente, essas descobertas levantam a empolgante possibilidade de que a PIO possa aumentar a resposta à TCC por meio de uma estrutura neural e função cognitiva aprimoradas.

Um ensaio clínico randomizado duplo-cego será utilizado para avaliar a eficácia da TCC com PIO adjuvante em pacientes recentemente abstinentes durante a fase inicial da recuperação, quando o desejo é proeminente, o risco de recaída é alto e o controle cognitivo intacto é necessário para manter ativamente a abstinência. Após a conclusão de uma desintoxicação de internação de 5 dias, 60 adultos com CUD completarão a titulação para a dose completa de medicação randomizada, seja PIO (45 mg por dia) ou placebo, e iniciarão 12 semanas de tratamento ambulatorial de TCC enquanto continuam a receber a medicação do estudo. Os objetivos específicos examinarão os efeitos da PIO nos mecanismos de mudança direcionados (integridade da MO, função cognitiva, desejo por cocaína) e demonstrarão evidências que vinculam a eficácia clínica (abstinência, saúde funcional) ao envolvimento do mecanismo. Os resultados esperados estabelecerão a PIO como um tratamento adjuvante que pode ser integrado à TCC para reduzir o risco de recaída após a desintoxicação, atendendo assim à prioridade estratégica do NIDA de avaliar o uso de medicamentos para melhorar a eficácia das intervenções comportamentais (PA-18-055).