Pioglitazon als Ergänzung zur kognitiven Verhaltenstherapie zur Prävention von Kokainrückfällen

Über eine Million amerikanische Erwachsene leiden an einer Kokainkonsumstörung (CUD), wobei die jüngsten Trends seit 2010 eine Zunahme kokainbedingter Todesfälle zeigen. Für den chronischen Kokainkonsumenten schaffen signifikante Veränderungen der Gehirnfunktion und -struktur die Voraussetzungen für einen Rückfall, der leider nach wie vor das häufigste Ergebnis nach der Behandlung ist. Bei Substanzgebrauchsstörungen ist die kognitive Verhaltenstherapie (CBT) wohl der empirisch am besten unterstützte und am weitesten verbreitete Ansatz zur Rückfallprävention. Als kognitive Kontrolltherapie betrachtet, zielt CBT darauf ab, „top-down“ exekutive Kontrollfunktionen zu verbessern, die bei CUD beeinträchtigt und stark mit einem Rückfall verbunden sind. Übereinstimmende Beweise deuten darauf hin, dass CBT bedeutende Veränderungen in Gehirnregionen fördert, die mit kognitiver Kontrolle verbunden sind. Dennoch zeigen viele Patienten mit kognitiven Beeinträchtigungen ein suboptimales Ansprechen auf CBT, was den Ruf nach Forschung bekräftigt, die darauf abzielt, die Wirkungen mit integrativen Behandlungen zu verbessern.

Das Ziel dieses Projekts ist es, die rückfallpräventiven Wirkungen von CBT durch die begleitende Anwendung von Pioglitazon (PIO), einem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Gamma (PPAR-γ)-Agonisten, zu verstärken. Im Gegensatz zu herkömmlichen Medikamenten, die auf klassische Neurotransmittersysteme abzielen, verleiht die Aktivierung des PPAR-Signalwegs durch PIO ein breites Spektrum an entzündungshemmenden und neuroprotektiven Wirkungen gegen eine Schädigung der weißen Hirnsubstanz (WM). Die funktionelle Bedeutung von MW bei CUD ist durch Beweise gut belegt, die zeigen, dass: (1) eine chronische Kokainexposition die strukturelle Integrität von MW verändert; (2) WM-Veränderungen beeinträchtigen die kognitive Funktion bei CUD; und (2) eine bessere MW-Integrität sagt ein besseres CUD-Behandlungsergebnis voraus. In einer kürzlich durchgeführten Proof-of-Concept-Studie wurde festgestellt, dass PIO die Integrität des Gehirns bei einer kleinen Stichprobe von nicht-abstinenten Patienten mit CUD signifikant verbesserte. Die Behandlung mit PIO wurde gut vertragen und war im Vergleich zu Placebo mit einem geringeren Verlangen nach Kokain verbunden. Zusammengenommen lassen diese Ergebnisse die aufregende Möglichkeit aufkommen, dass PIO die Reaktion auf CBT über eine verbesserte neurale Struktur und kognitive Funktion verstärken kann.

Eine randomisierte doppelblinde klinische Studie wird verwendet, um die Wirksamkeit von CBT mit adjunktiver PIO bei kürzlich abstinenten Patienten während der frühen Phase der Genesung zu bewerten, wenn das Verlangen im Vordergrund steht, das Rückfallrisiko hoch ist und eine intakte kognitive Kontrolle erforderlich ist, um die Abstinenz aktiv aufrechtzuerhalten. Nach Abschluss einer 5-tägigen stationären Entgiftung werden 60 Erwachsene mit CUD die Titration auf die volle Dosis des randomisierten Medikaments, entweder PIO (45 mg täglich) oder Placebo, abschließen und eine 12-wöchige ambulante CBT-Behandlung beginnen, während sie weiterhin die Studienmedikation erhalten. Spezifische Ziele werden die Auswirkungen von PIO auf gezielte Veränderungsmechanismen (MW-Integrität, kognitive Funktion, Verlangen nach Kokain) untersuchen und Beweise für die Verknüpfung der klinischen Wirksamkeit (Abstinenz, funktionelle Gesundheit) mit dem Eingriff der Mechanismen aufzeigen. Die erwarteten Ergebnisse werden PIO als Zusatzbehandlung etablieren, die in CBT integriert werden kann, um das Rückfallrisiko nach einer Entgiftung zu verringern, und damit die strategische Priorität von NIDA erfüllen, den Einsatz von Medikamenten zur Verbesserung der Wirksamkeit von Verhaltensinterventionen zu bewerten (PA-18-055).