Pioglitazon som et supplement til kognitiv adfærdsterapi til forebyggelse af kokaintilbagefald

Over en million amerikanske voksne lider af kokainbrugsforstyrrelse (CUD) med nyere tendenser, der viser en stigning i kokainrelaterede dødsfald siden 2010. For den kroniske kokainbruger sætter betydelige ændringer i hjernens funktion og struktur scenen for tilbagefald, som desværre fortsat er det mest almindelige resultat efter behandling. For stofbrugsforstyrrelser er kognitiv adfærdsterapi (CBT) uden tvivl den mest empirisk understøttede og udbredte tilgang til forebyggelse af tilbagefald. Anset for at være en kognitiv kontrolterapi, har CBT til formål at forbedre 'top-down' udøvende kontrolfunktioner, der er svækket i CUD og stærkt forbundet med tilbagefald. Konvergerende beviser tyder på, at CBT fremmer meningsfulde ændringer i hjerneregioner forbundet med kognitiv kontrol. Alligevel viser mange patienter med kognitive svækkelser suboptimal respons på CBT, hvilket styrker kravet om forskning, der sigter mod at forbedre effekter med integrerede behandlinger.

Målet med dette projekt er at forbedre de tilbagefaldsforebyggende virkninger af CBT med supplerende brug af pioglitazon (PIO), en peroxisomproliferator-aktiveret receptor gamma (PPAR-γ) agonist. I modsætning til traditionelle lægemidler, der er rettet mod klassiske neurotransmittersystemer, giver PIO's aktivering af PPAR-vejen bredspektrede antiinflammatoriske og neurobeskyttende virkninger mod fornærmelse af hjernens hvide substans (WM). Den funktionelle betydning af WM i CUD er blevet veletableret af beviser, der viser, at: (1) kronisk kokaineksponering ændrer WMs strukturelle integritet; (2) WM-ændringer kompromitterer kognitiv funktion i CUD; og (2) bedre WM-integritet forudsiger bedre CUD-behandlingsresultat. I et nyligt proof of concept-forsøg blev det fundet, at PIO signifikant forbedrede hjernens WM-integritet i en lille prøve af ikke-afholdende patienter med CUD. Behandling med PIO var veltolereret og forbundet med reduceret kokain-trang i forhold til placebo. Tilsammen rejser disse resultater den spændende mulighed for, at PIO kan øge responsen på CBT via forbedret neural struktur og kognitiv funktion.

Et randomiseret dobbelt-blindt klinisk forsøg vil blive brugt til at evaluere effektiviteten af ​​CBT med supplerende PIO hos nyligt abstinente patienter i den tidlige fase af bedring, når trangen er fremtrædende, tilbagefaldsrisikoen er høj, og intakt kognitiv kontrol er påkrævet for aktivt at opretholde abstinens. Efter afslutning af en 5-dages indlæggelsesafgiftning vil 60 voksne med CUD fuldføre titrering til fuld dosis randomiseret medicin, enten PIO (45 mg dagligt) eller placebo, og begynde 12 ugers ambulant CBT-behandling, mens de fortsætter med at modtage undersøgelsesmedicin. Specifikke mål vil undersøge virkningerne af PIO på målrettede forandringsmekanismer (WM-integritet, kognitiv funktion, kokain-trang) og demonstrere beviser, der forbinder klinisk effekt (abstinens, funktionel sundhed) med mekanismeengagement. Forventede resultater vil etablere PIO som en supplerende behandling, der kan integreres med CBT for at reducere risikoen for tilbagefald efter afgiftning, og derved opfylde NIDAs strategiske prioritet med at evaluere brugen af ​​medicin for at forbedre effektiviteten af ​​adfærdsmæssige interventioner (PA-18-055).