Traitements de raccourcissement des affections inflammatoires chroniques (STOIC)

Contexte Le psoriasis est une maladie courante qui est une source de détresse majeure pour les patients et de coûts pour la société. Les traitements sont efficaces mais temporaires et des rechutes surviennent, préférentiellement aux sites précédemment atteints. Localement, les cellules T à mémoire résidente tissulaire (TRM) susceptibles de produire des cytokines pathogènes s'accumulent dans les couches externes de la peau résolue des patients atteints de psoriasis sous traitement et peuvent déclencher de fortes réponses inflammatoires lors de la réactivation, déclenchant ainsi la cascade de la rechute. Nous avons récemment montré que les réponses transcriptionnelles cutanées après l'activation des cellules TRM dans des biopsies cutanées cicatrisées de patients pouvaient prédire le temps jusqu'à la rechute de la maladie. Comment modifier le pool local de cellules TRM dans la peau humaine n'est pas connu, mais plusieurs facteurs conduisant à l'établissement et à la persistance des cellules TRM dans la peau sont suggérés. Premièrement, le microbiote cutané est apparu comme un acteur puissant de l'immunité cutanée, avec la capacité de façonner le pool de cellules T cutanées chez la souris. Deuxièmement, une fois que les cellules TRM se sont installées dans la peau, leur apport en lipides aura un impact sur leur survie locale. Enfin, en plus de ces facteurs locaux, l'inflammation subclinique intestinale qui conduit à la translocation bactérienne peut déclencher un état inflammatoire plus global dans le corps et pourrait conduire à la survie locale des cellules TRM dans la peau.

Objectifs Notre premier objectif dans ce projet est de valider un outil pour prédire la rechute du psoriasis à l'arrêt du traitement dans une cohorte de patients traités avec des médicaments systémiques - la cohorte STOPso (Shortening Treatments Of Psoriasis). Nous allons corréler la réaction cutanée à l'activation locale du TRM dans les lésions résolues au temps avant la rechute.

En parallèle, nous caractériserons plusieurs facteurs susceptibles de participer à l'établissement, au fonctionnement et à la survie des cellules TRM dans la peau. Nous décrypterons le microbiote cutané et le mycobiote ; la composition lipidique de la couche externe de la peau ; la présence de lipopolysaccharide dans le sang, afin de mieux comprendre quels sont les facteurs à cibler pour modifier les populations cutanées de cellules TRM.

Méthodes Les patients seront recrutés via le service de Dermatologie du CHU de Besançon. Nous utiliserons des biopsies cutanées de lésions résolues pour effectuer la caractérisation des réponses cutanées au niveau transcriptionnel après activation locale du TRM avec l'anticorps OKT-3 par rapport au contrôle. L'ARN sera analysé avec les technologies Nanostring. Pour l'analyse du microbiote, nous utiliserons des écouvillons humides et plus tard un séquençage d'ADN. La composition lipidique et le LPS circulant seront analysés après tape stripping, via la plateforme lipidomique du LabEx LipSTIC de la région Bourgogne Franche-Comté. Les patients seront suivis au mois 1, au mois 6, au mois 12 et au mois 18 et au moment de la rechute si elle se produit entre ces intervalles. Les données sur l'activité de la maladie (PASI, scores de qualité de vie) et les événements intercourants seront enregistrés à chaque instant.

Résultats attendus et perspectives L'objectif final de ce projet est de valider un outil à disposition des cliniciens pour les guider dans leur décision d'arrêter un traitement efficace du psoriasis, basé sur la réactivité cutanée aux cellules T résidentes laissées localement après résolution de l'inflammation. Cela aiderait à réduire la durée du traitement, et donc les toxicités et les coûts pour les systèmes de soins de santé. Pour ouvrir des perspectives futures, nous souhaitons également mieux comprendre les raisons pour lesquelles les populations TRM ont tendance à être retenues dans la peau, afin de développer des stratégies de remodelage des populations TRM cutanées.