Förkorta behandlingar av kroniska inflammatoriska tillstånd (STOIC)

Bakgrund Psoriasis är en vanlig sjukdom som är en källa till stora besvär för patienter och kostnader för samhället. Behandlingarna är effektiva men tillfälliga och återfall förekommer, företrädesvis på platser som tidigare varit inblandade. Lokalt ackumuleras T-celler från vävnadsboende minnes-T-celler (TRM) som är benägna att producera patogena cytokiner i de yttre lagren av den lösta huden hos psoriasispatienter under behandling och kan utlösa starka inflammatoriska svar vid reaktivering, och därmed starta kaskaden av återfallet. Vi har nyligen visat att hudtranskriptionssvaren efter TRM-cellaktivering i läkta hudbiopsier av patienter kan förutsäga tiden tills sjukdomen återfaller. Hur man modifierar den lokala poolen av TRM-celler i den mänskliga huden är inte känt, men flera faktorer som leder till etableringen och beständigheten av TRM-cellerna i huden föreslås. För det första har hudmikrobiotan dykt upp som en potent aktör för hudens immunitet, med förmågan att forma poolen av hud-T-celler hos möss. För det andra, efter att TRM-celler har satt sig i huden, kommer deras lipidintag att påverka deras lokala överlevnad. Sist, förutom dessa lokala faktorer, kan den subkliniska inflammationen i tarmen som leder till bakteriell translokation utlösa ett mer globalt inflammationstillstånd i kroppen och kan driva den lokala överlevnaden av TRM-cellerna i huden.

Syfte Vårt första mål i detta projekt är att validera ett verktyg för att förutsäga psoriasisåterfall vid behandlingsavbrytande i en kohort av patienter som behandlas med systemiska läkemedel - STOPso-kohorten (Shortening Treatments Of Psoriasis). Vi kommer att korrelera hudreaktionen till lokal TRM-aktivering i lösta lesioner till tiden före återfall.

Parallellt kommer vi att karakterisera flera faktorer som sannolikt kan bidra till etableringen, funktionen och överlevnaden av TRM-cellerna i huden. Vi kommer att dechiffrera hudens mikrobiota och mykobiota; lipidsammansättningen av det yttre lagret av huden; förekomsten av lipopolysackarider i blodet, för att bättre förstå vilka faktorer som bör riktas mot för att modifiera hudpopulationerna av TRM-celler.

Metoder Patienter kommer att rekryteras genom dermatologiska avdelningen på universitetssjukhuset i Besançon. Vi kommer att använda hudbiopsier från lösta lesioner för att utföra karakteriseringen av hudsvaren på transkriptionsnivå efter lokal TRM-aktivering med OKT-3-antikropp jämfört med kontroll. RNA kommer att analyseras med Nanostring-teknologier. För mikrobiotaanalysen kommer vi att använda våta pinnar och senare DNA-sekvensering. Lipidkompositionen och den cirkulerande LPS kommer att analyseras efter tejpborttagning, genom LabEx LipSTIC lipidomic plattform i regionen Bourgogne Franche-Comté. Patienterna kommer att följas upp vid månad 1, månad 6, månad 12 och månad 18 och vid tidpunkten för återfall om det inträffar mellan dessa intervall. Data om sjukdomsaktiviteten (PASI, livskvalitetspoäng) och interaktuella händelser kommer att registreras vid varje tidpunkt.

Förväntade resultat och perspektiv Det slutliga syftet med detta projekt är att validera ett verktyg som är tillgängligt för kliniker för att vägleda dem i deras beslut att dra tillbaka en effektiv behandling vid psoriasis, baserat på hudens reaktivitet mot de inhemska T-cellerna som lämnas lokalt efter att inflammationen har lösts. Detta skulle bidra till att minska behandlingslängden och därmed toxiciteter och kostnader för hälso- och sjukvårdssystemen. För att öppna framtida perspektiv vill vi också bättre förstå orsakerna till varför TRM-populationer tenderar att hållas kvar i huden, för att utveckla ombyggnadsstrategier för TRM-populationerna i huden.