Сокращение лечения хронических воспалительных состояний (STOIC)

Актуальность темы Псориаз является распространенным заболеванием, которое является источником больших страданий для пациентов и затрат для общества. Лечение эффективно, но носит временный характер, и возникают рецидивы, преимущественно на ранее пораженных участках. Локально тканевые резидентные Т-клетки памяти (TRM), склонные к выработке патогенных цитокинов, накапливаются во внешних слоях разрешившейся кожи пациентов с псориазом, находящихся на лечении, и могут вызывать сильные воспалительные реакции при реактивации, тем самым запуская каскад рецидивов. Недавно мы показали, что транскрипционные ответы кожи после активации клеток TRM в биоптатах зажившей кожи пациентов могут предсказывать время до рецидива заболевания. Как изменить локальный пул клеток TRM в коже человека, неизвестно, но предполагается несколько факторов, ведущих к установлению и сохранению клеток TRM в коже. Во-первых, микробиота кожи стала мощным фактором кожного иммунитета, способным формировать пул кожных Т-клеток у мышей. Во-вторых, после того, как клетки TRM поселятся в коже, потребление ими липидов повлияет на их локальное выживание. Наконец, в дополнение к этим локальным факторам, субклиническое воспаление кишечника, которое приводит к бактериальной транслокации, может вызвать более глобальное состояние воспаления в организме и может способствовать локальному выживанию клеток TRM в коже.

Цели Нашей первой целью в этом проекте является валидация инструмента для прогнозирования рецидива псориаза после прекращения лечения в когорте пациентов, получавших системные препараты – когорте STOPso (укорочение лечения псориаза). Мы будем соотносить кожную реакцию на локальную активацию TRM в разрешенных поражениях со временем до рецидива.

Параллельно мы охарактеризуем несколько факторов, которые могут участвовать в создании, функционировании и выживании клеток TRM в коже. Расшифруем микробиоту кожи и микобиоту; липидный состав наружного слоя кожи; наличие липополисахарида в крови, чтобы лучше понять, на какие факторы следует воздействовать, чтобы модифицировать популяции клеток TRM кожи.

Методы. Пациентов будут набирать через отделение дерматологии университетской больницы Безансона. Мы будем использовать биопсии кожи из разрешенных поражений для характеристики кожных реакций на уровне транскрипции после локальной активации TRM с помощью антитела OKT-3 по сравнению с контролем. РНК будет анализироваться с помощью технологий Nanostring. Для анализа микробиоты мы будем использовать влажные мазки и последующее секвенирование ДНК. Липидный состав и циркулирующий ЛПС будут проанализированы после снятия ленты с помощью липидомной платформы LabEx LipSTIC в регионе Бургундия-Франш-Конте. Пациенты будут наблюдаться через 1, 6, 12 и 18 месяцев, а также во время рецидива, если он возникнет между этими интервалами. Данные об активности заболевания (PASI, показатели качества жизни) и интеркуррентных событиях будут регистрироваться в каждый момент времени.

Ожидаемые результаты и перспективы Конечной целью этого проекта является валидация инструмента, доступного клиницистам, который поможет им принять решение о прекращении эффективного лечения псориаза на основе реакции кожи на резидентные Т-клетки, оставшиеся локально после разрешения воспаления. Это помогло бы сократить продолжительность лечения и, следовательно, токсичность и затраты для систем здравоохранения. Чтобы открыть перспективы на будущее, мы также хотим лучше понять причины, по которым популяции TRM имеют тенденцию сохраняться в коже, чтобы разработать стратегии ремоделирования популяций TRM кожи.