Verkürzung der Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen (STOIC)

Hintergrund Psoriasis ist eine häufige Krankheit, die für die Patienten eine große Belastung darstellt und für die Gesellschaft Kosten verursacht. Die Behandlungen sind wirksam, aber vorübergehend und es kommt zu Rückfällen, vorzugsweise an zuvor betroffenen Stellen. Lokal akkumulieren geweberesidente T-Gedächtniszellen (TRM), die dazu neigen, pathogene Zytokine zu produzieren, in den äußeren Schichten der gelösten Haut von behandelten Psoriasis-Patienten und können bei Reaktivierung starke Entzündungsreaktionen auslösen und so die Kaskade des Rückfalls auslösen. Wir haben kürzlich gezeigt, dass die Transkriptionsreaktionen der Haut nach der Aktivierung von TRM-Zellen in verheilten Hautbiopsien von Patienten die Zeit bis zum Rückfall der Krankheit vorhersagen können. Wie der lokale Pool an TRM-Zellen in der menschlichen Haut verändert werden kann, ist nicht bekannt, es werden jedoch mehrere Faktoren vermutet, die zur Etablierung und Persistenz der TRM-Zellen in der Haut führen. Erstens hat sich herausgestellt, dass die Hautmikrobiota ein wirksamer Akteur der Hautimmunität ist und die Fähigkeit besitzt, den Pool von Haut-T-Zellen bei Mäusen zu formen. Zweitens: Nachdem sich TRM-Zellen in der Haut angesiedelt haben, wirkt sich ihre Lipidaufnahme auf ihr lokales Überleben aus. Zusätzlich zu diesen lokalen Faktoren kann die subklinische Entzündung des Darms, die zur bakteriellen Translokation führt, einen umfassenderen Entzündungszustand im Körper auslösen und das lokale Überleben der TRM-Zellen in der Haut fördern.

Ziele Unser erstes Ziel in diesem Projekt ist die Validierung eines Tools zur Vorhersage eines Psoriasis-Rückfalls nach Absetzen der Behandlung in einer Kohorte von Patienten, die mit systemischen Arzneimitteln behandelt werden – der STOPso-Kohorte (Shortening Treatments Of Psoriasis). Wir werden die Hautreaktion auf die lokale TRM-Aktivierung in abgeheilten Läsionen mit der Zeit vor dem Rückfall korrelieren.

Parallel dazu werden wir mehrere Faktoren charakterisieren, die wahrscheinlich an der Etablierung, Funktion und dem Überleben der TRM-Zellen in der Haut beteiligt sind. Wir werden die Mikrobiota und Mykobiota der Haut entschlüsseln; die Lipidzusammensetzung der äußeren Hautschicht; das Vorhandensein von Lipopolysacchariden im Blut, um besser zu verstehen, auf welche Faktoren man abzielen sollte, um die Hautpopulationen von TRM-Zellen zu verändern.

Methoden: Die Patienten werden über die Dermatologieabteilung des Universitätsklinikums Besançon rekrutiert. Wir werden Hautbiopsien von abgeheilten Läsionen verwenden, um die Charakterisierung der Hautreaktionen auf Transkriptionsebene nach lokaler TRM-Aktivierung mit OKT-3-Antikörper im Vergleich zur Kontrolle durchzuführen. RNA wird mit Nanostring-Technologien analysiert. Für die Mikrobiota-Analyse verwenden wir feuchte Abstriche und später eine DNA-Sequenzierung. Die Lipidzusammensetzung und das zirkulierende LPS werden nach dem Abziehen des Klebebands über die Lipidomplattform LabEx LipSTIC der Region Bourgogne Franche-Comté analysiert. Die Patienten werden in Monat 1, Monat 6, Monat 12 und Monat 18 sowie zum Zeitpunkt des Rückfalls, wenn dieser zwischen diesen Intervallen auftritt, nachuntersucht. Zu jedem Zeitpunkt werden Daten zur Krankheitsaktivität (PASI, Lebensqualitätswerte) und zu interaktuellen Ereignissen erfasst.

Erwartete Ergebnisse und Perspektiven Das Endziel dieses Projekts besteht darin, ein Instrument zu validieren, das Ärzten zur Verfügung steht und das sie bei ihrer Entscheidung zum Abbruch einer wirksamen Behandlung bei Psoriasis unterstützen kann, basierend auf der Hautreaktivität gegenüber den residenten T-Zellen, die nach Abklingen der Entzündung lokal zurückbleiben. Dies würde dazu beitragen, die Behandlungsdauer und damit die Toxizität und die Kosten für die Gesundheitssysteme zu verkürzen. Um zukünftige Perspektiven zu eröffnen, wollen wir auch die Gründe besser verstehen, warum TRM-Populationen tendenziell in der Haut verbleiben, um Remodellierungsstrategien für die Haut-TRM-Populationen zu entwickeln.