Tratamientos de acortamiento de condiciones inflamatorias crónicas (STOIC)

Antecedentes La psoriasis es una enfermedad común que es una fuente de gran angustia para los pacientes y costos para la sociedad. Los tratamientos son efectivos pero temporales y ocurren recaídas, preferentemente en sitios previamente afectados. Localmente, las células T de memoria residentes en tejidos (TRM) propensas a producir citocinas patógenas se acumulan en las capas externas de la piel resuelta de los pacientes con psoriasis bajo tratamiento y pueden desencadenar fuertes respuestas inflamatorias tras la reactivación, iniciando así la cascada de la recaída. Recientemente hemos demostrado que las respuestas transcripcionales de la piel después de la activación de las células TRM en biopsias de piel curada de pacientes podrían predecir el tiempo hasta la recaída de la enfermedad. No se sabe cómo modificar la reserva local de células TRM en la piel humana, pero se sugieren varios factores que conducen al establecimiento y la persistencia de las células TRM en la piel. Primero, la microbiota de la piel se ha convertido en un actor potente de la inmunidad de la piel, con la capacidad de dar forma al grupo de células T de la piel en ratones. En segundo lugar, una vez que las células TRM se asientan en la piel, su ingesta de lípidos afectará su supervivencia local. Por último, además de estos factores locales, la inflamación subclínica intestinal que conduce a la translocación bacteriana puede desencadenar un estado de inflamación más global en el cuerpo y podría impulsar la supervivencia local de las células TRM en la piel.

Objetivos Nuestro primer objetivo en este proyecto es validar una herramienta para predecir la recidiva de la psoriasis tras la retirada del tratamiento en una cohorte de pacientes tratados con fármacos sistémicos: la cohorte STOPso (tratamientos de reducción de la psoriasis). Correlacionaremos la reacción de la piel a la activación local de TRM en lesiones resueltas con el tiempo antes de la recaída.

Paralelamente, caracterizaremos varios factores que pueden participar en el establecimiento, función y supervivencia de las células TRM en la piel. Descifraremos la microbiota y micobiota de la piel; la composición lipídica de la capa externa de la piel; la presencia de lipopolisacárido en la sangre, con el fin de comprender mejor qué factores deben ser atacados para modificar las poblaciones de células TRM de la piel.

Métodos Los pacientes serán reclutados a través del departamento de Dermatología del hospital universitario de Besançon. Usaremos biopsias de piel de lesiones resueltas para realizar la caracterización de las respuestas de la piel a nivel transcripcional después de la activación local de TRM con el anticuerpo OKT-3 en comparación con el control. El ARN se analizará con tecnologías Nanostring. Para el análisis de microbiota utilizaremos hisopos húmedos y posterior secuenciación de ADN. La composición de lípidos y el LPS circulante se analizarán después de la extracción de la cinta, a través de la plataforma lipidómica LabEx LipSTIC de la región de Bourgogne Franche-Comté. Los pacientes serán seguidos en el Mes 1, Mes 6, Mes 12 y Mes 18 y en el momento de la recaída si ocurre entre esos intervalos. Los datos sobre la actividad de la enfermedad (PASI, puntajes de calidad de vida) y los eventos intercurrentes se registrarán en cada momento.

Resultados esperados y perspectivas El objetivo final de este proyecto es validar una herramienta disponible para los médicos para guiarlos en su decisión de retirar un tratamiento eficaz en la psoriasis, basado en la reactividad de la piel a las células T residentes que quedan localmente después de la resolución de la inflamación. Esto ayudaría a reducir la duración del tratamiento y, por lo tanto, las toxicidades y los costos para los sistemas de atención médica. Para abrir perspectivas futuras, también queremos comprender mejor las razones por las cuales las poblaciones de TRM tienden a retenerse en la piel, para desarrollar estrategias de remodelación de las poblaciones de TRM de la piel.