Forkorte behandlinger av kroniske inflammatoriske tilstander (STOIC)

Bakgrunn Psoriasis er en vanlig sykdom som er en kilde til store plager for pasienter og kostnader for samfunnet. Behandlinger er effektive, men midlertidige og tilbakefall forekommer, fortrinnsvis på steder som tidligere var involvert. Lokalt akkumuleres vevsresidente minne T-celler (TRM)-celler som er utsatt for å produsere patogene cytokiner i de ytre lagene av den oppløste huden til psoriasispasienter under behandling, og kan utløse sterke inflammatoriske responser ved reaktivering, og dermed starte kaskaden av tilbakefallet. Vi har nylig vist at hudtranskripsjonsresponsene etter TRM-celleaktivering i legede hudbiopsier av pasienter kan forutsi tiden før sykdommen får tilbakefall. Hvordan man kan modifisere den lokale poolen av TRM-celler i den menneskelige huden er ikke kjent, men flere faktorer som fører til etableringen og utholdenheten av TRM-cellene i huden er foreslått. For det første har hudmikrobiotaen dukket opp som en potent aktør for hudens immunitet, med kapasitet til å forme bassenget av hud-T-celler i mus. For det andre, etter at TRM-celler har satt seg i huden, vil lipidinntaket deres påvirke deres lokale overlevelse. Til slutt, i tillegg til disse lokale faktorene, kan den subkliniske tarmbetennelsen som fører til bakteriell translokasjon utløse en mer global betennelsestilstand i kroppen og kan drive den lokale overlevelsen av TRM-cellene i huden.

Mål Vårt første mål i dette prosjektet er å validere et verktøy for å forutsi psoriasis-tilbakefall ved behandlingsavbrudd i en kohort av pasienter behandlet med systemiske legemidler - STOPso-kohorten (Shortening Treatments Of Psoriasis). Vi vil korrelere hudreaksjonen til lokal TRM-aktivering i løste lesjoner til tiden før tilbakefall.

Parallelt vil vi karakterisere flere faktorer som sannsynligvis vil bidra til etablering, funksjon og overlevelse av TRM-cellene i huden. Vi skal tyde hudmikrobiota og mykobiota; lipidsammensetningen av det ytre laget av huden; tilstedeværelsen av lipopolysakkarid i blodet, for bedre å forstå hvilke faktorer som bør målrettes for å modifisere hudpopulasjonene til TRM-celler.

Metoder Pasienter vil bli rekruttert gjennom dermatologisk avdeling ved universitetssykehuset i Besançon. Vi vil bruke hudbiopsier fra løste lesjoner for å utføre karakterisering av hudresponsene på transkripsjonsnivå etter lokal TRM-aktivering med OKT-3 antistoff sammenlignet med kontroll. RNA vil bli analysert med Nanostring-teknologier. For mikrobiotaanalysen vil vi bruke våte vattpinner og senere DNA-sekvensering. Lipidsammensetningen og den sirkulerende LPS vil bli analysert etter tape-stripping, gjennom LabEx LipSTIC lipidomic-plattformen i regionen Bourgogne Franche-Comté. Pasientene vil bli fulgt opp i måned 1, måned 6, måned 12 og måned 18 og ved tilbakefallstidspunktet hvis det oppstår mellom disse intervallene. Data om sykdomsaktiviteten (PASI, livskvalitetsskår) og interaktuelle hendelser vil bli registrert på hvert tidspunkt.

Forventede resultater og perspektiver Det endelige målet med dette prosjektet er å validere et verktøy som er tilgjengelig for klinikere for å veilede dem i deres beslutning om å trekke tilbake en effektiv behandling ved psoriasis, basert på hudens reaktivitet til de fastboende T-cellene som er igjen lokalt etter opphør av betennelsen. Dette vil bidra til å redusere behandlingslengden, og dermed toksisiteter og kostnader for helsevesenet. For å åpne fremtidige perspektiver ønsker vi også å bedre forstå årsakene til at TRM-populasjoner har en tendens til å bli beholdt i huden, for å utvikle remodelleringsstrategier for hud-TRM-populasjonene.