Perturbation du cholestérol en association avec le FOLFIRINOX chez les patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique avancé

Critère d'intégration:

Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent remplir les critères d'inclusion suivants :

1. Avoir un adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique (mPDAC) confirmé histologiquement, naïf de traitement localement avancé et inopérable (LaiPDAC) considéré comme biopsiable en toute sécurité, exception faite pour un maximum de 4 participants où seules les biopsies hépatiques sont obligatoires (tumeur jugée dangereuse pour les biopsies de recherche) une fois PDAC le diagnostic est confirmé.
2. Avoir au moins 18 ans ou plus au moment de la signature du consentement éclairé.
3. Avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.
4. Statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Avoir une maladie mesurable telle qu'évaluée par RECIST v1.1.
6. Accepte et se prête à une tumeur (facultatif jusqu'à 4 participants, voir les critères d'inclusion 1 ci-dessus) et à une biopsie du foie (tous les participants) au départ et au jour 42 +/- 3 jours. Les patients qui sont anticoagulés au départ sont éligibles à condition que l'investigateur juge sûr d'arrêter momentanément l'anticoagulation afin de procéder en toute sécurité à une biopsie.
7. Éligible au FOLFIRINOX à dose standard tel qu'évalué par l'investigateur principal ou un sous-investigateur.

8. Démontrer une fonction organique normale telle que définie ci-dessous. Ces évaluations doivent être effectuées dans les 7 jours suivant le Cycle 1 Jour-7.

   Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10 9/L Numération plaquettaire ≥ 100 x 10 9/L INR ≤ 1,3 (sauf si le patient est anticoagulé*) TCA ≤ 1,5 x LSN (le passage à l'HBPM sera recommandé ) Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN OU Bilirubine directe (pour les patients ayant une bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN) AST et ALT ≤ 3 x LSN CPK ≤ 1,5 x LSN Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN OU DFG estimé (selon les normes institutionnelles) ≥ 50 ml/min

9. Fournir un consentement éclairé écrit et capable de suivre le traitement d'essai et le calendrier des visites.
10. Pour les femmes en âge de procréer (WOCBP), un test de grossesse sérique négatif doit être obtenu avant de recevoir le médicament à l'étude.
11. WOCBP doit accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception différentes OU s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant la durée de l'essai et jusqu'à 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
12. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'essai et jusqu'à 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude. Les sujets masculins doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

Critère d'exclusion:

Pour être éligibles à cet essai, les patients ne doivent remplir aucun des critères d'exclusion suivants :

1. Adénocarcinome canalaire pancréatique localement avancé jugé opérable.
2. Tout adénocarcinome canalaire pancréatique jugé opérable ou limite opérable et pouvant être traité par chimiothérapie néoadjuvante.
3. Malignité supplémentaire connue qui progresse ou qui nécessite un traitement. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, la vessie in situ ou le cancer du col de l'utérus in situ. D'autres tumeurs malignes peuvent être éligibles après consultation avec l'investigateur en chef.
4. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales à moins d'être traitées, stables et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.
5. Myalgie ou myosite de base de toute étiologie.
6. Traitement antérieur par FOLFIRINOX en situation adjuvante.

5. Antécédents d'intolérance cliniquement significative ou de myosite à toute statine.

6. Antécédents d'intolérance ou d'hypersensibilité cliniquement significative aux inhibiteurs de PCSK9 ou à l'ézétimibe.

7. Grade initial ≥ 2 LSN Élévation de la créatine phosphokinase (CPK).

8. Charge tumorale hépatique jugée dangereuse par l'investigateur.

9. Chirurgie majeure ou procédure dont le patient n'est pas encore guéri.

10. Toute condition médicale qui expose le patient à un risque médical élevé, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active non contrôlée ou une diathèse hémorragique active.

11. Tout antécédent de maladie qui, de l'avis de l'investigateur, met la fonction hépatique en danger, y compris, mais sans s'y limiter, l'hépatite auto-immune ou les antécédents d'hépatite B, d'hépatite C ou du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage au départ pour ces conditions n'est pas nécessaire.

12. Utilisation de tout médicament qui est contre-indiqué selon le protocole et qui ne peut être changé ou modifié par une alternative acceptable.