Biocollection dans le syndrome myélodysplasique (P-MDS) (P-MDS)

L'objectif de la biocollection est de répondre à 3 projets scientifiques en MDS :

Projet 1 : anomalies d'épissage dans les SMD avec mutations SF3B1 : Environ 95 % des gènes codants chez l'homme sont soumis à un épissage alternatif, un mécanisme complexe et hautement régulé qui diversifie le protéome en définissant plusieurs protéines à partir d'un même gène. Une dérégulation de l'épissage est observée dans de nombreux cancers et hémopathies (revue Yoshida et al., 2014), notamment dans les syndromes myélodysplasiques Plus de la moitié des patients SMD présentent une mutation acquise dans un gène impliqué dans l'épissage des messagers pré-ARN. Le gène SF3B1 (splice factor 3B subunit 1), qui code pour une protéine impliquée dans la reconnaissance des sites d'épissage 3' est le gène le plus fréquemment muté dans les SMD, à une fréquence de 20-28% de MDS, et jusqu'à 85% des myélodysplasiques syndromes à sidéroblastes couronnés (Yoshida et al., 2011, Papaemmanuil et al., 2011). Les conséquences fonctionnelles des anomalies d'épissage ainsi générées sur la physiopathologie des SMD sont loin d'être claires. Les analyses transcriptomiques (par RNA-seq) réalisées récemment dans diverses pathologies acquises dont les variants les plus fréquents du gène SF3B1 conduisent à la formation de transcrits aberrants par l'utilisation d'un site d'épissage cryptique en 3'. Les chercheurs cherchent à étudier les implications fonctionnelles des mutations SF3B1 retrouvées chez les patients SMD notamment sur la formation des sidéroblastes au niveau de la couronne. Les chercheurs veulent identifier, par RNAseq, les jonctions aberrantes spécifiquement exprimées dans les cellules de patients SMD porteurs de SF3B1 muté, et qui affecteraient les transcrits de gènes impliqués dans le métabolisme du fer ou sa régulation. Pour cela, les investigateurs utiliseront les cellules obtenues à partir de la moelle de patients SMD SF3B1WT versus SF3B1K700E et collectées au laboratoire de Génétique Chromosomique, site du CRB du CHRU de Brest. Les enquêteurs analyseront ensuite les répercussions fonctionnelles liées à la présence de ces jonctions aberrantes sur les cellules en culture de ces mêmes patients (détection de certaines protéines, analyses enzymatiques, etc.). Le recueil des données biologiques et cliniques de ces patients d'intérêt est essentiel pour l'interprétation des résultats. Ce projet s'inscrit dans une approche plus globale de l'étude des différentes anomalies d'épissage de cette pathologie.

Projet 2 : anomalies d'épissage dans les SMD avec anomalies chromosomiques comme délétion 5q : Les délétions du chromosome 5 sont les anomalies structurelles les plus fréquentes dans les SMD et constituent une entité de bon pronostic si elles sont isolées ou associées à une anomalie et de mauvais pronostic si elles sont associées à plus de 3 anomalies chromosomiques. Deux gènes situés sur les chromosomes 5 codent pour des protéines d'un complexe impliqué dans l'épissage des ARN pré-messagers : le gène RBM22 (RNA Binding Motif Protein 22) et le gène SLU7 (SLU7 Homolog Splicing Factor).

Les chercheurs veulent identifier des sous-groupes de patients avec perte de ces 2 gènes ou perte de RBM22 et conservation de SLU7. La perte d'un ou des deux gènes joue-t-elle un rôle dans la physiopathogénèse des SMD avec délétions chromosomiques et est-elle associée à une aggravation de la maladie ? La compréhension de ces mécanismes pourrait également avoir un impact sur la prise en charge thérapeutique de cette pathologie.

L'étude de ces anomalies chromosomiques associées à des anomalies d'épissage dans les SMD pour le laboratoire de génétique chromosomique à la fois dans une perspective de diagnostic et de recherche. Plusieurs travaux menés ont donné lieu à de nombreuses publications scientifiques avec un comité de lecture international depuis plusieurs années.

Projet 3 : Évolution des SMD dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM) Plus d'un tiers des patients atteints de SMD évoluent vers la LAM. Les chercheurs veulent se concentrer sur ce groupe de patients et comprendre l'architecture clonale de leurs cellules malignes pour détecter de nouveaux marqueurs prédictifs d'une progression indolente ou rapide de la maladie.