Bioraccolta nella sindrome mielodisplastica (P-MDS) (P-MDS)

L'obiettivo della biocollezione è rispondere a 3 progetti scientifici in MDS:

Progetto 1: anomalie di splicing in MDS con mutazioni SF3B1: circa il 95% dei geni codificanti nell'uomo sono soggetti a splicing alternativo, un meccanismo complesso e altamente regolato che diversifica il proteoma definendo più proteine ​​​​da un singolo gene. La deregolazione dello splicing è osservata in molti tumori ed emopatie (rivista Yoshida et al., 2014), specialmente nelle sindromi mielodisplastiche Più della metà dei pazienti affetti da SMD presenta una mutazione acquisita in un gene coinvolto nello splicing dei messaggeri pre-RNA. Il gene SF3B1 (subunità 1 del fattore di splicing 3B), che codifica per una proteina coinvolta nel riconoscimento dei siti di splicing di 3', è il gene più frequentemente mutato nelle SMD, con una frequenza del 20-28% nelle MDS e fino all'85% delle mielodisplastiche sindromi con sideroblasti coronati (Yoshida et al., 2011, Papaemmanuil et al., 2011). Le conseguenze funzionali delle anomalie di splicing così generate sulla fisiopatologia della MDS sono tutt'altro che chiare. Le analisi del trascrittoma (tramite RNA-seq) effettuate recentemente in varie patologie acquisite che le varianti più frequenti del gene SF3B1 portano alla formazione di trascritti aberranti mediante l'uso di un sito di splicing criptico 3'. I ricercatori cercano di studiare le implicazioni funzionali delle mutazioni SF3B1 riscontrate nei pazienti affetti da MDS, in particolare sulla formazione di sideroblasti nella corona. I ricercatori vogliono identificare, mediante RNAseq, le giunzioni aberranti specificamente espresse nelle cellule di pazienti MDS con SF3B1 mutato, e che influenzerebbero le trascrizioni dei geni coinvolti nel metabolismo del ferro o nella sua regolazione. Per questo, i ricercatori utilizzeranno le cellule ottenute dal midollo di pazienti affetti da SMD SF3B1WT rispetto a SF3B1K700E e raccolte nel laboratorio di genetica cromosomica, sede del CRB del CHRU di Brest. Gli investigatori analizzeranno quindi le ripercussioni funzionali associate alla presenza di queste giunzioni aberranti sulle cellule in coltura di questi stessi pazienti (rilevamento di alcune proteine, analisi enzimatiche, ecc.). La raccolta di dati biologici e clinici da questi pazienti di interesse è essenziale per l'interpretazione dei risultati. Questo progetto fa parte di un approccio più globale allo studio delle varie anomalie di splicing in questa patologia.

Progetto 2: anomalie di splicing nella MDS con anomalie cromosomiche come delezione 5q: le delezioni del cromosoma 5 sono le anomalie strutturali più frequenti nella MDS e costituiscono una buona entità prognostica se isolate o associate a un'anomalia e una prognosi sfavorevole se associate a più di 3 anomalie cromosomiche. Due geni localizzati sul cromosoma 5 codificano proteine ​​di un complesso coinvolto nello splicing degli RNA pre-messaggeri: il gene RBM22 (RNA Binding Motif Protein 22) e il gene SLU7 (SLU7 Homolog Splicing Factor).

Gli investigatori vogliono identificare sottogruppi di pazienti con perdita di questi 2 geni o perdita di RBM22 e conservazione di SLU7. La perdita di uno o di entrambi i geni gioca un ruolo nella fisiopatogenesi delle MDS con delezioni cromosomiche ed è associata al peggioramento della malattia? La comprensione di questi meccanismi potrebbe anche avere un impatto sulla gestione terapeutica di questa patologia.

Lo studio di queste anomalie cromosomiche associate ad anomalie di splicing in MDS per il laboratorio di genetica cromosomica sia dal punto di vista diagnostico che di ricerca. Diversi lavori svolti hanno dato vita a numerose pubblicazioni scientifiche con un comitato di lettura internazionale da diversi anni.

Progetto 3: Evoluzione delle MDS nella leucemia mieloide acuta (LMA) Più di un terzo dei pazienti con MDS progredisce verso la LMA. I ricercatori vogliono concentrarsi su questo gruppo di pazienti e comprendere l'architettura clonale delle loro cellule maligne per rilevare nuovi marcatori predittivi di progressione indolente o rapida della malattia.