Biocoleção na Síndrome MieloDisplásica (P-MDS) (P-MDS)

O objetivo da biocoleção é responder a 3 projetos científicos em MDS:

Projeto 1: anomalias de splicing em MDS com mutações SF3B1: Cerca de 95% dos genes codificantes em humanos são submetidos a splicing alternativo, um mecanismo complexo e altamente regulado que diversifica o proteoma definindo múltiplas proteínas a partir de um único gene. A desregulação do splicing é observada em muitos cancros e hemopatias (revisão Yoshida et al., 2014), especialmente nas síndromes mielodisplásicas. Mais de metade dos doentes com SMD apresentam uma mutação adquirida num gene envolvido no splicing de mensageiros pré-ARN. O gene SF3B1 (splice factor 3B subunidade 1), que codifica uma proteína envolvida no reconhecimento de 3 'splicing sites, é o gene mais frequentemente mutado em SMDs, com uma frequência de 20-28% MDS, e até 85% de mielodisplásica síndromes com sideroblastos coroados (Yoshida et al., 2011, Papaemmanuil et al., 2011). As consequências funcionais das anormalidades de splicing assim geradas na fisiopatologia da SMD estão longe de ser claras. As análises do transcriptoma (por RNA-seq) realizadas recentemente em várias patologias adquiridas mostram que as variantes mais frequentes do gene SF3B1 levam à formação de transcritos aberrantes pelo uso de um sítio de splicing críptico 3'. Os investigadores procuram estudar as implicações funcionais das mutações SF3B1 encontradas em pacientes com SMD, em particular na formação de sideroblastos na coroa. Os investigadores querem identificar, por RNAseq, as junções aberrantes expressas especificamente nas células de doentes com SMD com SF3B1 mutado, e que afetariam transcrições de genes envolvidos no metabolismo do ferro ou na sua regulação. Para isso, os pesquisadores utilizarão as células obtidas da medula de pacientes SMD SF3B1WT versus SF3B1K700E e coletadas no laboratório de Genética Cromossômica, sede do CRB do CHRU de Brest. Os investigadores irão então analisar as repercussões funcionais associadas à presença destas junções aberrantes nas células em cultura destes mesmos doentes (detecção de certas proteínas, análises enzimáticas, etc.). A coleta de dados biológicos e clínicos desses pacientes de interesse é essencial para a interpretação dos resultados. Este projeto insere-se numa abordagem mais global ao estudo das várias anomalias de splicing nesta patologia.

Projeto 2: Anormalidades de splicing na SMD com anormalidades cromossômicas como deleção 5q: As deleções do cromossomo 5 são as anormalidades estruturais mais frequentes na SMD e constituem uma entidade de bom prognóstico se isoladas ou associadas a uma anomalia e de mau prognóstico se associadas a mais de 3 anormalidades cromossômicas. Dois genes localizados no cromossomo 5 codificam proteínas de um complexo envolvido no splicing de RNAs pré-mensageiros: o gene RBM22 (RNA Binding Motif Protein 22) e o gene SLU7 (SLU7 Homolog Splicing Factor).

Os investigadores querem identificar subgrupos de pacientes com perda desses 2 genes ou perda de RBM22 e conservação de SLU7. A perda de um ou ambos os genes participa da fisiopatogênese da SMD com deleções cromossômicas e está associada ao agravamento da doença? A compreensão desses mecanismos também pode ter impacto no manejo terapêutico dessa patologia.

O estudo dessas anormalidades cromossômicas associadas a anormalidades de splicing em MDS para o laboratório de genética cromossômica, tanto do ponto de vista de diagnóstico quanto de pesquisa. Vários trabalhos realizados deram origem a inúmeras publicações científicas com um comité de leitura internacional durante vários anos.

Projeto 3: Evolução da SMD na leucemia mielóide aguda (LMA) Mais de um terço dos pacientes com SMD progridem para LMA. Os investigadores querem se concentrar neste grupo de pacientes e entender a arquitetura clonal de suas células malignas para detectar novos marcadores preditivos de progressão indolente ou rápida da doença.