Biokeräys myelodysplastisessa oireyhtymässä (P-MDS) (P-MDS)

Biokokoelman tavoitteena on vastata kolmeen MDS:n tieteelliseen projektiin:

Projekti 1: silmukointipoikkeamat MDS:ssä SF3B1-mutaatioilla: Noin 95 % ihmisen koodaavista geeneistä altistetaan vaihtoehtoiselle silmukoitumiselle, monimutkaiselle, erittäin säädellylle mekanismille, joka monipuolistaa proteomia määrittelemällä useita proteiineja yhdestä geenistä. Silmukoitumisen deregulaatiota havaitaan monissa syövissä ja hemopatioissa (katsaus Yoshida et al., 2014), erityisesti myelodysplastisissa oireyhtymissä. Yli puolella MDS-potilaista on hankittu mutaatio geenissä, joka osallistuu pre-RNA-lähettimien silmukointiin. SF3B1-geeni (silmukointitekijä 3B:n alayksikkö 1), joka koodaa proteiinia, joka osallistuu kolmen silmukointikohdan tunnistamiseen, on SMD:iden yleisimmin mutatoitunut geeni, jonka esiintymistiheys on 20-28 % MDS:stä ja jopa 85 % myelodysplastisista. oireyhtymät, joissa on kruunuisia sideroblasteja (Yoshida et al., 2011, Papaemmanuil et al., 2011). Näin syntyneiden silmukointipoikkeavuuksien toiminnalliset seuraukset MDS:n patofysiologiaan ovat kaukana selvistä. Äskettäin erilaisissa hankituissa patologioissa tehdyt transkriptomianalyysit (RNA-seq:lla) osoittavat, että SF3B1-geenin yleisimmät variantit johtavat poikkeavien transkriptien muodostumiseen käyttämällä 3' kryptistä silmukointikohtaa. Tutkijat pyrkivät tutkimaan MDS-potilailla löydettyjen SF3B1-mutaatioiden toiminnallisia vaikutuksia erityisesti sideroblastien muodostumiseen kruunussa. Tutkijat haluavat tunnistaa RNAseq:n avulla poikkeavat liitokset, jotka ilmentyvät spesifisesti MDS-potilaiden soluissa, joilla on mutatoitunut SF3B1 ja jotka vaikuttaisivat raudan aineenvaihduntaan tai sen säätelyyn osallistuvien geenien transkripteihin. Tätä varten tutkijat käyttävät soluja, jotka on saatu SMD SF3B1WT -potilaiden luuytimestä verrattuna SF3B1K700E:hen ja kerätty kromosomaalisten geneettisten laboratorioiden laboratoriossa, joka on Brestin CHRU:n CRB:n toimipiste. Tämän jälkeen tutkijat analysoivat näiden poikkeavien liitoskohtien esiintymiseen liittyvät toiminnalliset vaikutukset näiden samojen potilaiden viljelmissä oleviin soluihin (tiettyjen proteiinien havaitseminen, entsymaattiset analyysit jne.). Biologisten ja kliinisten tietojen kerääminen näistä kiinnostavista potilaista on olennaista tulosten tulkinnan kannalta. Tämä projekti on osa globaalimpaa lähestymistapaa tämän patologian erilaisten silmukointipoikkeamien tutkimukseen.

Projekti 2: silmukointipoikkeavuudet MDS:ssä kromosomipoikkeavuuksilla, kuten 5q-deleetio: Kromosomi 5 -deleetiot ovat yleisimpiä rakenteellisia poikkeavuuksia MDS:ssä ja muodostavat hyvän ennustekokonaisuuden, jos se eristetään tai liittyy poikkeaviin, ja huono ennuste, jos siihen liittyy enemmän kuin 3 kromosomipoikkeavuutta. Kaksi geeniä, jotka sijaitsevat kromosomissa 5, koodaavat pre-lähetti-RNA:iden silmukointiin osallistuvan kompleksin proteiineja: RBM22-geeni (RNA Binding Motif Protein 22) ja SLU7-geeni (SLU7 Homolog Splicing Factor).

Tutkijat haluavat tunnistaa potilaiden alaryhmät, joilla on menetetty nämä kaksi geeniä tai menetetty RBM22 ja SLU7 säilynyt. Onko yhden tai molempien geenien menetyksellä merkitystä kromosomideleetioiden MDS:n patofysiogeneesissä ja liittyykö se taudin pahenemiseen? Näiden mekanismien ymmärtäminen voi myös vaikuttaa tämän patologian terapeuttiseen hoitoon.

Näiden MDS:n silmukointipoikkeavuuksiin liittyvien kromosomipoikkeavuuksien tutkimus kromosomigenetiikan laboratoriossa sekä diagnostisesta että tutkimuksen näkökulmasta. Useat tehdyt työt ovat synnyttäneet lukuisia tieteellisiä julkaisuja kansainvälisen lukukomitean kanssa useiden vuosien ajan.

Projekti 3: MDS:n evoluutio akuutissa myelooisessa leukemiassa (AML) Yli kolmasosa MDS-potilaista etenee AML:ään. Tutkijat haluavat keskittyä tähän potilasryhmään ja ymmärtää heidän pahanlaatuisten solujensa klonaalisen arkkitehtuurin havaitakseen uusia ennakoivia markkereita, jotka osoittavat laiska tai nopean taudin etenemisen.