Biogyűjtés mielodysplasiás szindrómában (P-MDS) (P-MDS)

A biogyűjtemény célja, hogy válaszoljon 3 tudományos projektre az MDS-ben:

1. projekt: splicing anomáliák MDS-ben SF3B1 mutációkkal: Az emberben a kódoló gének körülbelül 95%-a alternatív splicingnek van kitéve, egy összetett, erősen szabályozott mechanizmusnak, amely diverzifikálja a proteomot azáltal, hogy egyetlen génből több fehérjét határoz meg. A splicing deregulációját számos rákos megbetegedés és hemopátia esetében figyelték meg (Yoshida és mtsai, 2014), különösen mielodiszpláziás szindrómák esetén. Az MDS-betegek több mint fele mutat szerzett mutációt a pre-RNS hírvivők splicingjében szerepet játszó génben. Az SF3B1 gén (splice factor 3B 1. alegység), amely a 3 splice hely felismerésében részt vevő fehérjét kódol, az SMD-k leggyakrabban mutált génje, 20-28%-os MDS gyakorisággal, és akár 85%-ban a myelodysplasiás. szindrómák koronás sideroblasztokkal (Yoshida et al., 2011, Papaemmanuil et al., 2011). Az így generált splicing rendellenességek funkcionális következményei az MDS patofiziológiájában korántsem egyértelműek. A közelmúltban különböző szerzett patológiákban végzett (RNS-seq) transzkriptoma analízisek szerint az SF3B1 gén leggyakoribb variánsai aberráns transzkriptumok kialakulásához vezetnek egy 3'-es kriptikus splicing hely használatával. A kutatók arra törekednek, hogy tanulmányozzák az MDS-betegekben talált SF3B1 mutációk funkcionális hatásait, különösen a koronában lévő sideroblasztok képződésére. A kutatók az RNAseq segítségével akarják azonosítani azokat az aberráns csomópontokat, amelyek specifikusan expresszálódnak a mutált SF3B1-ben szenvedő MDS-betegek sejtjeiben, és amelyek hatással lehetnek a vasanyagcserében vagy annak szabályozásában részt vevő gének transzkriptumaira. Ehhez a kutatók az SMD SF3B1WT-betegek csontvelőjéből nyert sejteket használják az SF3B1K700E-vel szemben, és amelyeket a bresti CHRU CRB helyén, a kromoszómagenetikai laboratóriumban gyűjtöttek össze. A kutatók ezt követően elemzik az aberráns csomópontok jelenlétével kapcsolatos funkcionális hatásokat ugyanazon betegek tenyészetében (bizonyos fehérjék kimutatása, enzimatikus elemzések stb.). Az eredmények értelmezéséhez elengedhetetlen a biológiai és klinikai adatok gyűjtése ezekről a betegekről. Ez a projekt egy globálisabb megközelítés része a patológiában előforduló különféle illesztési anomáliák tanulmányozására.

2. projekt: splicing rendellenességek MDS-ben kromoszóma-rendellenességekkel, mint 5q deléció: Az 5-ös kromoszóma deléciók az MDS leggyakoribb szerkezeti rendellenességei, és jó prognosztikai entitást jelentenek, ha izolálják vagy anomáliával társulnak, és rossz prognózist, ha több mint 3 kromoszóma-rendellenességgel társulnak. Az 5. kromoszómán található két gén a pre-mesenger RNS-ek illesztésében részt vevő komplex fehérjéit kódolja: az RBM22 gént (RNA Binding Motif Protein 22) és az SLU7 gént (SLU7 Homolog Splicing Factor).

A kutatók azon betegek alcsoportjait szeretnék azonosítani, akiknél ez a két gén elveszett, vagy az RBM22 elveszett, és az SLU7 megmarad. Van-e szerepe az egyik vagy mindkét gén elvesztésének a kromoszómadelécióval járó MDS patofiziogenezisében, és összefügg-e a betegség súlyosbodásával? E mechanizmusok megértése hatással lehet a patológia terápiás kezelésére is.

Ezeknek a kromoszóma-rendellenességeknek az MDS-ben előforduló splicing rendellenességeivel kapcsolatos vizsgálata a kromoszómagenetikai laboratórium számára mind diagnosztikai, mind kutatási szempontból. Az elvégzett munkák közül több éven át számos tudományos publikáció született nemzetközi felolvasóbizottsággal.

3. projekt: Az MDS kialakulása akut mieloid leukémiában (AML) Az MDS-ben szenvedő betegek több mint egyharmada AML-be fejlődik. A kutatók erre a betegcsoportra kívánnak összpontosítani, és megérteni rosszindulatú sejtjeik klonális felépítését, hogy felismerjék az indolens vagy gyors betegség progressziójának új prediktív markereit.