Bioindsamling i myelodysplastisk syndrom (P-MDS) (P-MDS)

Formålet med bioindsamlingen er at reagere på 3 videnskabelige projekter i MDS:

Projekt 1: splejsning af anomalier i MDS med SF3B1-mutationer: Omkring 95% af de kodende gener hos mennesker udsættes for alternativ splejsning, en kompleks, stærkt reguleret mekanisme, der diversificerer proteomet ved at definere flere proteiner fra et enkelt gen. Deregulering af splejsning er observeret i mange kræftformer og hæmopatier (gennemgang Yoshida et al., 2014), især ved myelodysplastiske syndromer Mere end halvdelen af ​​MDS-patienter præsenterer en erhvervet mutation i et gen involveret i splejsningen af ​​præ-RNA-budbringere. SF3B1-genet (splejsningsfaktor 3B underenhed 1), som koder for et protein involveret i genkendelsen af ​​3'-splejsningssteder, er det hyppigst muterede gen i SMD'er med en frekvens på 20-28% MDS og op til 85% af myelodysplastisk syndromer med kronede sideroblaster (Yoshida et al., 2011, Papaemmanuil et al., 2011). De funktionelle konsekvenser af de således genererede splejsningsabnormiteter på patofysiologien af ​​MDS er langt fra klare. Transkriptomanalyserne (ved RNA-seq) udført for nylig i forskellige erhvervede patologier, at de hyppigste varianter af SF3B1-genet fører til dannelsen af ​​afvigende transkripter ved brug af et 3'-kryptisk splejsningssted. Forskerne søger at studere de funktionelle implikationer af SF3B1-mutationer fundet hos MDS-patienter, især på dannelsen af ​​sideroblaster i kronen. Efterforskerne ønsker ved hjælp af RNAseq at identificere de afvigende forbindelser, der udtrykkes specifikt i cellerne hos MDS-patienter med muteret SF3B1, og som ville påvirke transskriptioner af gener involveret i jernmetabolisme eller dets regulering. Til dette vil efterforskerne bruge cellerne opnået fra marven fra SMD SF3B1WT-patienter versus SF3B1K700E og indsamlet i Chromosomal Genetics-laboratoriet, stedet for CRB'en af ​​CHRU i Brest. Efterforskerne vil derefter analysere de funktionelle konsekvenser forbundet med tilstedeværelsen af ​​disse afvigende forbindelser på cellerne i kultur af de samme patienter (påvisning af visse proteiner, enzymatiske analyser osv.). Indsamlingen af ​​biologiske og kliniske data fra disse patienter af interesse er afgørende for fortolkningen af ​​resultaterne. Dette projekt er en del af en mere global tilgang til undersøgelsen af ​​de forskellige splejsningsanomalier i denne patologi.

Projekt 2: splejsning af abnormiteter i MDS med kromosomale abnormiteter som 5q deletion: Kromosom 5 deletioner er de hyppigste strukturelle abnormiteter i MDS og udgør en god prognostisk enhed, hvis de er isoleret eller forbundet med en anomali og dårlig prognose, hvis de er forbundet med mere end 3 kromosomale abnormiteter. To gener placeret på kromosom 5 koder for proteiner af et kompleks, der er involveret i splejsningen af ​​præ-messenger-RNA'er: RBM22-genet (RNA Binding Motif Protein 22) og SLU7-genet (SLU7 Homolog Splejsningsfaktor).

Efterforskerne ønsker at identificere undergrupper af patienter med tab af disse 2 gener eller tab af RBM22 og konservering af SLU7. Spiller tabet af et eller begge gener en rolle i patofysiogenesen af ​​MDS med kromosomdeletioner og er det forbundet med forværring af sygdommen? Forståelse af disse mekanismer kan også have en indvirkning på den terapeutiske behandling af denne patologi.

Undersøgelsen af ​​disse kromosomale abnormiteter forbundet med splejsningsabnormiteter i MDS til kromosomgenetiklaboratoriet både fra et diagnostisk og forskningsmæssigt perspektiv. Flere udførte arbejder har givet anledning til adskillige videnskabelige publikationer med en international læsekomité gennem flere år.

Projekt 3: Udvikling af MDS ved akut myeloid leukæmi (AML) Mere end en tredjedel af patienter med MDS udvikler sig til AML. Efterforskerne ønsker at fokusere på denne gruppe af patienter og forstå den klonale arkitektur af deres ondartede celler for at detektere nye prædiktive markører for indolent eller hurtig sygdomsprogression.