Biocollectie bij MyeloDysplastisch Syndroom (P-MDS) (P-MDS)

Het doel van de biocollectie is om te reageren op 3 wetenschappelijke projecten in MDS:

Project 1: splitsingsafwijkingen in MDS met SF3B1-mutaties : Ongeveer 95% van de coderende genen bij mensen worden onderworpen aan alternatieve splitsing, een complex, sterk gereguleerd mechanisme dat het proteoom diversifieert door meerdere eiwitten uit een enkel gen te definiëren. Deregulering van splitsing wordt waargenomen bij veel kankers en hemopathieën (overzicht Yoshida et al., 2014), vooral bij myelodysplastische syndromen. Meer dan de helft van de MDS-patiënten vertoont een verworven mutatie in een gen dat betrokken is bij de splitsing van pre-RNA-boodschappers. Het SF3B1-gen (splitsingsfactor 3B-subeenheid 1), dat codeert voor een eiwit dat betrokken is bij de herkenning van 3'-splitsingsplaatsen, is het meest gemuteerde gen in SMD's, met een frequentie van 20-28% MDS en tot 85% van myelodysplastische syndromen met gekroonde sideroblasten (Yoshida et al., 2011, Papaemmanuil et al., 2011). De functionele gevolgen van de aldus gegenereerde splitsingsafwijkingen op de pathofysiologie van MDS zijn verre van duidelijk. De transcriptoomanalyses (door RNA-seq) die recentelijk zijn uitgevoerd in verschillende verworven pathologieën dat de meest voorkomende varianten van het SF3B1-gen leiden tot de vorming van afwijkende transcripten door het gebruik van een 3' cryptische splitsingsplaats. De onderzoekers proberen de functionele implicaties te bestuderen van SF3B1-mutaties die worden aangetroffen bij MDS-patiënten, met name op de vorming van sideroblasten in de kroon. De onderzoekers willen met RNAseq de afwijkende verbindingen identificeren die specifiek tot expressie komen in de cellen van MDS-patiënten met gemuteerd SF3B1, en die transcripten zouden beïnvloeden van genen die betrokken zijn bij het ijzermetabolisme of de regulatie ervan. Hiervoor zullen de onderzoekers de cellen gebruiken die zijn verkregen uit het merg van SMD SF3B1WT-patiënten versus SF3B1K700E en die zijn verzameld in het laboratorium voor chromosomale genetica, de site van de CRB van de CHRU van Brest. Vervolgens analyseren de onderzoekers de functionele gevolgen van de aanwezigheid van deze afwijkende verbindingen op de cellen in kweek van diezelfde patiënten (detectie van bepaalde eiwitten, enzymatische analyses, enz.). Het verzamelen van biologische en klinische gegevens van deze patiënten van belang is essentieel voor de interpretatie van de resultaten. Dit project maakt deel uit van een meer globale benadering van de studie van de verschillende splitsingsanomalieën in deze pathologie.

Project 2: splitsingsafwijkingen bij MDS met chromosomale afwijkingen als 5q deletie: chromosoom 5 deleties zijn de meest voorkomende structurele afwijkingen bij MDS en vormen een goede prognostische entiteit indien geïsoleerd of geassocieerd met een anomalie en slechte prognose indien geassocieerd met meer dan 3 chromosomale afwijkingen. Twee genen op chromosoom 5 coderen voor eiwitten van een complex dat betrokken is bij de splitsing van pre-messenger RNA's: het RBM22-gen (RNA Binding Motif Protein 22) en het SLU7-gen (SLU7 Homolog Splicing Factor).

De onderzoekers willen subgroepen van patiënten identificeren met verlies van deze 2 genen of verlies van RBM22 en behoud van SLU7. Speelt het verlies van één of beide genen een rol bij de pathofysiogenese van MDS met chromosoomdeleties en wordt het geassocieerd met verergering van de ziekte? Het begrijpen van deze mechanismen kan ook van invloed zijn op de therapeutische behandeling van deze pathologie.

De studie van deze chromosomale afwijkingen geassocieerd met splitsingsafwijkingen in MDS voor het laboratorium voor chromosomale genetica, zowel vanuit diagnostisch als onderzoeksperspectief. Verschillende uitgevoerde werken hebben geleid tot talrijke wetenschappelijke publicaties met een internationale leescommissie gedurende meerdere jaren.

Project 3: Evolutie van MDS bij acute myeloïde leukemie (AML) Meer dan een derde van de patiënten met MDS evolueert naar AML. De onderzoekers willen zich concentreren op deze groep patiënten en de klonale architectuur van hun kwaadaardige cellen begrijpen om nieuwe voorspellende markers van indolente of snelle ziekteprogressie te detecteren.