Bioinsamling vid myelodysplastiskt syndrom (P-MDS) (P-MDS)

Målet med bioinsamlingen är att svara på 3 vetenskapliga projekt inom MDS:

Projekt 1: splitsning av anomalier i MDS med SF3B1-mutationer: Ungefär 95% av de kodande generna hos människor utsätts för alternativ splitsning, en komplex, mycket reglerad mekanism som diversifierar proteomet genom att definiera flera proteiner från en enda gen. Avreglering av splitsning observeras i många cancerformer och hemopatier (översikt Yoshida et al., 2014), särskilt vid myelodysplastiska syndrom. Mer än hälften av MDS-patienter uppvisar en förvärvad mutation i en gen involverad i splitsningen av pre-RNA-budbärare. SF3B1-genen (splitsfaktor 3B subenhet 1), som kodar för ett protein involverat i igenkänningen av 3'-splitsställen är den mest frekvent muterade genen i SMD, med en frekvens av 20-28% MDS och upp till 85% av myelodysplastisk syndrom med krönta sideroblaster (Yoshida et al., 2011, Papaemmanuil et al., 2011). De funktionella konsekvenserna av splitsningsavvikelserna som sålunda genereras på patofysiologin för MDS är långt ifrån klara. Transkriptomanalyserna (genom RNA-seq) som nyligen utfördes i olika förvärvade patologier att de vanligaste varianterna av SF3B1-genen leder till bildandet av avvikande transkript genom användning av ett 3'-kryptiskt splitsningsställe. Utredarna försöker studera de funktionella implikationerna av SF3B1-mutationer som finns hos MDS-patienter, särskilt på bildandet av sideroblaster i kronan. Utredarna vill identifiera, genom RNAseq, de avvikande förbindelserna som uttrycks specifikt i cellerna hos MDS-patienter med muterad SF3B1, och som skulle påverka transkript av gener involverade i järnmetabolism eller dess reglering. För detta kommer utredarna att använda cellerna som erhållits från märgen från SMD SF3B1WT-patienter jämfört med SF3B1K700E och samlade in i Chromosomal Genetics-laboratoriet, platsen för CRB av CHRU i Brest. Utredarna kommer sedan att analysera de funktionella återverkningarna associerade med närvaron av dessa avvikande förbindelser på cellerna i odling av samma patienter (detektion av vissa proteiner, enzymatiska analyser, etc.). Insamling av biologiska och kliniska data från dessa patienter av intresse är avgörande för tolkningen av resultaten. Detta projekt är en del av ett mer globalt tillvägagångssätt för studiet av de olika skarvningsavvikelserna i denna patologi.

Projekt 2: splitsning av abnormiteter i MDS med kromosomavvikelser som 5q-deletion : Kromosom 5-deletioner är de vanligaste strukturella abnormiteterna i MDS och utgör en god prognostisk enhet om de isoleras eller förknippas med en anomali och dålig prognos om de förknippas med fler än 3 kromosomavvikelser. Två gener lokaliserade på kromosom 5 kodar för proteiner av ett komplex som är involverat i splitsningen av pre-messenger-RNA: RBM22-genen (RNA Binding Motif Protein 22) och SLU7-genen (SLU7 Homolog Splicing Factor).

Utredarna vill identifiera undergrupper av patienter med förlust av dessa 2 gener eller förlust av RBM22 och konservering av SLU7. Spelar förlusten av en eller båda generna en roll i patofysiogenesen av MDS med kromosomdeletioner och är det associerat med försämring av sjukdomen? Att förstå dessa mekanismer kan också ha en inverkan på den terapeutiska behandlingen av denna patologi.

Studiet av dessa kromosomavvikelser förknippade med splitsningsavvikelser i MDS för det kromosomala genetiklaboratoriet både ur ett diagnostiskt och forskningsperspektiv. Flera utförda arbeten har gett upphov till åtskilliga vetenskapliga publikationer med en internationell läskommitté under flera år.

Projekt 3: Evolution av MDS vid akut myeloid leukemi (AML) Mer än en tredjedel av patienterna med MDS utvecklas till AML. Utredarna vill fokusera på denna grupp av patienter och förstå den klonala arkitekturen hos deras maligna celler för att upptäcka nya prediktiva markörer för indolent eller snabb sjukdomsprogression.