Биоколлекция при миелодиспластическом синдроме (П-МДС) (P-MDS)

Целью биоколлекции является ответ на 3 научных проекта в MDS:

Проект 1: аномалии сплайсинга при МДС с мутациями SF3B1: около 95% кодирующих генов у людей подвергаются альтернативному сплайсингу, сложному, строго регулируемому механизму, который диверсифицирует протеом, определяя несколько белков из одного гена. Нарушение регуляции сплайсинга наблюдается при многих видах рака и гемопатиях (обзор Yoshida et al., 2014), особенно при миелодиспластических синдромах. Более половины пациентов с МДС имеют приобретенную мутацию в гене, участвующем в сплайсинге пре-РНК-мессенджеров. Ген SF3B1 (субъединица 1 фактора сплайсинга 3B), который кодирует белок, участвующий в распознавании 3'-сайтов сплайсинга, является наиболее часто мутирующим геном при SMD, с частотой 20-28% MDS и до 85% миелодиспластических синдромы с коронованными сидеробластами (Yoshida et al., 2011, Papaemmanuil et al., 2011). Функциональные последствия вызванных таким образом аномалий сплайсинга для патофизиологии МДС далеко не ясны. Анализы транскриптома (путем РНК-секвенирования), проведенные недавно при различных приобретенных патологиях, показывают, что наиболее частые варианты гена SF3B1 приводят к образованию аберрантных транскриптов за счет использования 3'-криптического сайта сплайсинга. Исследователи стремятся изучить функциональные последствия мутаций SF3B1, обнаруженных у пациентов с МДС, в частности, на образование сидеробластов в короне. Исследователи хотят идентифицировать с помощью RNAseq аберрантные соединения, специфически экспрессирующиеся в клетках пациентов с МДС с мутацией SF3B1, и которые могут влиять на транскрипты генов, участвующих в метаболизме железа или его регуляции. Для этого исследователи будут использовать клетки, полученные из костного мозга пациентов SMD SF3B1WT по сравнению с SF3B1K700E и собранные в лаборатории хромосомной генетики на базе ЦРБ ЧРУ г. Бреста. Затем исследователи проанализируют функциональные последствия, связанные с наличием этих аберрантных соединений на клетках в культуре тех же пациентов (обнаружение определенных белков, ферментативные анализы и т. д.). Сбор биологических и клинических данных от этих представляющих интерес пациентов имеет важное значение для интерпретации результатов. Этот проект является частью более глобального подхода к изучению различных аномалий сплайсинга при этой патологии.

Проект 2: аномалии сплайсинга при МДС с хромосомными аномалиями в виде делеции 5q. Делеции хромосомы 5 являются наиболее частыми структурными аномалиями при МДС и представляют собой хороший прогностический объект, если они изолированы или связаны с аномалией, и плохой прогноз, если они связаны с более чем 3 хромосомными аномалиями. Два гена, расположенные на 5-й хромосоме, кодируют белки комплекса, участвующего в сплайсинге пре-мессенджерных РНК: ген RBM22 (RNA Binding Motif Protein 22) и ген SLU7 (SLU7 Homolog Splicing Factor).

Исследователи хотят идентифицировать подгруппы пациентов с потерей этих двух генов или потерей RBM22 и сохранением SLU7. Играет ли роль потеря одного или обоих генов в патофизиогенезе МДС с хромосомными делециями и связана ли она с ухудшением течения заболевания? Понимание этих механизмов также может оказать влияние на терапевтическое лечение этой патологии.

Изучение этих хромосомных аномалий, связанных с аномалиями сплайсинга при МДС, для лаборатории хромосомной генетики как с диагностической, так и с исследовательской точки зрения. Несколько выполненных работ привели к многочисленным научным публикациям с международным читательским комитетом в течение нескольких лет.

Проект 3: Эволюция МДС при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) Более чем у трети пациентов с МДС развивается ОМЛ. Исследователи хотят сосредоточиться на этой группе пациентов и понять клональную архитектуру их злокачественных клеток, чтобы обнаружить новые прогностические маркеры вялотекущего или быстрого прогрессирования заболевания.