Biosběr u myeloDysplastického syndromu (P-MDS) (P-MDS)

Cílem biosbírky je reagovat na 3 vědecké projekty v MDS:

Projekt 1: sestřihové anomálie v MDS s mutacemi SF3B1: Asi 95 % kódujících genů u lidí je podrobeno alternativnímu sestřihu, složitému, vysoce regulovanému mechanismu, který diverzifikuje proteom tím, že definuje více proteinů z jednoho genu. Deregulace sestřihu je pozorována u mnoha rakovin a hemopatií (přehled Yoshida et al., 2014), zejména u myelodysplastických syndromů Více než polovina pacientů s MDS představuje získanou mutaci v genu, který se podílí na sestřihu pre-RNA messengerů. Gen SF3B1 (podjednotka 1 sestřihového faktoru 3B), který kóduje protein účastnící se rozpoznávání 3' sestřihových míst, je nejčastěji mutovaným genem u SMD, s frekvencí 20–28 % MDS a až 85 % myelodysplastických syndromy s korunovanými sideroblasty (Yoshida et al., 2011, Papaemmanuil et al., 2011). Funkční důsledky takto vytvořených sestřihových abnormalit na patofyziologii MDS nejsou zdaleka jasné. V nedávné době provedené transkriptomové analýzy (pomocí RNA-seq) u různých získaných patologií, že nejčastější varianty genu SF3B1 vedou k tvorbě aberantních transkriptů pomocí 3' kryptického sestřihového místa. Výzkumníci se snaží studovat funkční důsledky mutací SF3B1 nalezených u pacientů s MDS, zejména na tvorbu sideroblastů v koruně. Výzkumníci chtějí pomocí RNAseq identifikovat aberantní spojení specificky exprimovaná v buňkách pacientů s MDS s mutovaným SF3B1, která by ovlivnila transkripty genů zapojených do metabolismu železa nebo jeho regulace. K tomu vědci použijí buňky získané z dřeně pacientů se SMD SF3B1WT versus SF3B1K700E a odebrané v laboratoři chromozomální genetiky, v místě CRB CHRU v Brestu. Vyšetřovatelé pak budou analyzovat funkční důsledky spojené s přítomností těchto aberantních spojení na buňkách v kultuře těchto stejných pacientů (detekce určitých proteinů, enzymatické analýzy atd.). Sběr biologických a klinických dat od těchto pacientů, kteří nás zajímají, je nezbytný pro interpretaci výsledků. Tento projekt je součástí globálnějšího přístupu ke studiu různých sestřihových anomálií v této patologii.

Projekt 2: sestřihové abnormality u MDS s chromozomálními abnormalitami jako delece 5q: Delece chromozomu 5 jsou nejčastější strukturální abnormality u MDS a představují dobrou prognostickou jednotku, pokud jsou izolované nebo spojené s anomálií a špatnou prognózou, pokud jsou spojeny s více než 3 chromozomálními abnormalitami. Dva geny umístěné na chromozomech 5 kódují proteiny komplexu zapojeného do sestřihu pre-messengerových RNA: gen RBM22 (RNA Binding Motif Protein 22) a gen SLU7 (SLU7 Homolog Splicing Factor).

Výzkumníci chtějí identifikovat podskupiny pacientů se ztrátou těchto 2 genů nebo ztrátou RBM22 a konzervací SLU7. Hraje ztráta jednoho nebo obou genů roli v patofyziogenezi MDS s chromozomovými delecemi a je spojena se zhoršením onemocnění? Pochopení těchto mechanismů by také mohlo mít dopad na terapeutické řízení této patologie.

Studium těchto chromozomálních abnormalit spojených se sestřihovými abnormalitami v MDS pro laboratoř chromozomální genetiky jak z diagnostického, tak výzkumného hlediska. Několik realizovaných prací dalo vzniknout četným vědeckým publikacím s mezinárodním čtenářským výborem již několik let.

Projekt 3: Evoluce MDS u ​​akutní myeloidní leukémie (AML) Více než jedna třetina pacientů s MDS progreduje do AML. Výzkumníci se chtějí zaměřit na tuto skupinu pacientů a porozumět klonální architektuře jejich maligních buněk, aby mohli detekovat nové prediktivní markery indolentní nebo rychlé progrese onemocnění.